Kollaborativ klinisk-translasjonell kohorte av Amivantamab pluss Lazertinib og Amivantamab pluss kjemoterapi hos pasienter med EGFR-mutant, lokalt avansert eller metastatisk/recidiverende ikke-småcellet lungekreft (INSTAR-studien) (INSTAR)

Inklusjonskriterier:

1. 19 år og eldre
2. Gitt informert samtykke før noen studie-spesifikke prosedyrer
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert, tilbakevendende eller metastatisk NSCLC, utført på en biopsi og i stand til å gjennomføre en sammenkoblet biopsi under behandling (C3D1)
4. Dokumentert aktiverende EGFR-mutasjon (Ekson 19-sletting eller L858R)
5. Målbar sykdom definert etter Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-kriterier
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) på 0-1
7. Oppklaring av alle akutte toksiske effekter av tidligere kjemoterapi, strålebehandling eller kirurgiske inngrep til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0: ≤ grad 1

8. Pasienten må oppfylle følgende krav:

   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN)
   • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pasienter med dokumentert Gilberts syndrom og konjugert bilirubin innenfor normalområdet kan tillates i studien; i slike tilfeller vil det dokumenteres at pasienten var kvalifisert basert på konjugert bilirubinnivåer)
   • Leukocytter ≥ 3,0 x 10^3/μL
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL, uten blodtransfusjoner de siste 28 dagene før studieoppstart
   • Absolutt neutrofilantall ≥ 1,5 x 10^3/μL
   • Blodplater ≥ 75 x 10^3/μL
   • Kreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER kreatininklering (detaljer i Vedlegg 10: Cockcroft-Gault-formel for estimert kreatininklering) >50 mL/min for pasienter med kreatininnivåer >1,5 x øvre normalgrense over institusjonell normal
9. Evne til å svelge orale medisiner
10. Mann eller kvinne (i henhold til deres reproduktive organer og funksjoner tildelt av kromosomkomplement ved fødselen)

11. En kvinne som bruker orale prevensjonsmidler må bruke en ekstra barrieremetode for prevensjon (detaljer i Vedlegg 5: Prevensjonsveiledning). En kvinnelig deltaker må være enten følgende (som definert i Vedlegg 5: Prevensjonsveiledning):

    1. Ikke i fruktbar alder: premenarkal; postmenopausal (>45 år med amenoré i minst 12 måneder); permanent sterilisert (f.eks. bilateral tubalokklusjon, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi); eller ellers ute av stand til å bli gravid.

    2. I fruktbar alder og praktiserer minst 1 svært effektiv prevensjonsmetode i samsvar med lokale forskrifter om bruk av prevensjonsmetoder for deltakere som deltar i kliniske studier, som beskrevet nedenfor:

       • Praktiserer ekte avholdenhet (når dette er i tråd med deltakerens foretrukne og vanlige livsstil), som defineres som å avstå fra heteroseksuell samleie gjennom hele studieperioden, og i 7 måneder etter siste dose av studiemedisinen. Periodisk avholdenhet (kalender-, symptotermisk, postovulasjonsmetoder) regnes ikke som en akseptabel prevensjonsmetode.
       • Ha en eneste partner som er vasektomisert.
       • Praktiserer 2 prevensjonsmetoder, inkludert en svært effektiv metode (dvs. etablert bruk av orale, intravaginale, transdermale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder; plassering av et intrauterint spiral [IUD] eller intrauterint system [IUS], tubaligaturprosedyrer i samsvar med lokale forskrifter), OG en annen metode (f.eks. kondom med spermiedrepende skum/gel/film/krem/suppositorium eller okklusiv hette [diafragma eller cervikal-/hvelvhetter] med spermiedrepende skum/gel/film/krem/suppositorium).
       • Deltakere må samtykke i å fortsette prevensjon gjennom hele studien og fortsette i 7 måneder etter siste dose av studiemedisinen.

    Merk: Hvis fruktbarhetspotensialet endres etter studieoppstart (f.eks. kvinne som ikke er heteroseksuelt aktiv blir aktiv, premenarkal kvinne opplever menarche), må kvinnen begynne med en prevensjonsmetode, inkludert 1 svært effektiv metode, som beskrevet ovenfor.

12. En kvinnelig deltaker i fruktbar alder må ha et negativt serum (b-human chorionic gonadotropin [b-hCG]) ved screening (innen 72 timer før første dose av studiemedisinen) og må samtykke i ytterligere serum- eller urin-graviditetstester under studien før dag 1 i hver syklus og ved studieavslutning.
13. En kvinne må samtykke i ikke å donere egg (ova, oocytter) eller fryse for fremtidig bruk til assistert reproduksjon under studien og i en periode på 7 måneder etter siste dose av studiemedisinen. Kvinnelige deltakere bør vurdere eggpreservering før studiemedisinering ettersom antikreftbehandlinger kan svekke fertiliteten.
14. En mannlig deltaker må bruke kondom når han deltar i enhver aktivitet som tillater overføring av ejakulat til en annen person under studien og i 6 måneder etter siste dose av studiemedisinen.
15. Hvis den mannlige deltakerens partner er en kvinne i fruktbar alder, må den mannlige deltakeren bruke kondom med eller uten spermiedrepende middel, og den kvinnelige partneren til den mannlige deltakeren må også praktisere en svært effektiv prevensjonsmetode (se Vedlegg 5: Prevensjonsveiledning). En mannlig deltaker som er vasektomisert må fortsatt bruke kondom (med eller uten spermiedrepende middel), men partneren er ikke påkrevet å bruke prevensjon.
16. En mannlig deltaker må samtykke i ikke å donere sperm til reproduksjonsformål under studien og i 6 måneder etter siste dose av studiemedisinen (avhengig av hva som kommer sist). Mannlige deltakere bør vurdere spermiepreservering før studiemedisinering ettersom antikreftbehandlinger kan svekke fertiliteten.
17. En mannlig deltaker må samtykke i ikke å planlegge å få barn mens han er inkludert i denne studien og i 7 måneder etter siste dose av studiemedisinen (avhengig av hva som kommer sist).

Eksklusjonskriterier:

1. Leptomeningeal karcinomatose eller ukontrollerte sentralnervesystem (CNS)-metastaser
2. Symptomatisk ryggmargskompresjon som ikke er behandlet definitivt med kirurgi eller stråling
3. Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom, legemiddelindusert interstitiell lungesykdom, strålepneumonitt som krevde steroidbehandling, eller noe tegn på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom
4. Pasienter som er kjent for å være serologisk positive for human immunsviktvirus (HIV)

5. Deltakeren har samtidig eller tidligere malignitet annet enn sykdommen som studeres. Følgende unntak krever konsultasjon med hovedforskeren:

   1. Ikke-muskelinvasiv blærekreft (NMIBC) behandlet innen de siste 24 månedene som anses som helbredet.
   2. Hudkreft (ikke-melanom eller melanom) behandlet innen de siste 24 månedene som anses som helbredet.
   3. Ikke-invasiv livmorhalskreft behandlet innen de siste 24 månedene som anses som helbredet.

   4. Lokaliseret prostatakreft (N0M0):

      • med en Gleason-score på 6, behandlet innen de siste 24 månedene eller ubehandlet og under overvåking,
      • med en Gleason-score på 3+4 som er behandlet mer enn 6 måneder før full studiescreening og anses å ha svært lav risiko for tilbakefall,
      • eller historie med lokaliseret prostatakreft og mottar androgen deprivasjonsterapi og anses å ha svært lav risiko for tilbakefall.

   5. Brystkreft:

      - lobulært karsinom in situ eller duktalt karsinom in situ som anses som helbredet.

   6. Deltakeren har gjennomgått kurativ terapi og anses som helbredet etter 5 år uten tegn på sykdomstilbakefall siden starten av den terapien.

6. Noen av følgende kardiologiske kriterier:

   • Pasient med faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, elektrolyttforstyrrelser (inkludert: Serum/plasma kalium < LLN; Serum/plasma magnesium < LLN; Serum/plasma kalsium < LLN) medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklart plutselig død under 40 år hos førstegrads slektninger eller samtidig medikasjon kjent for å forlenge QT-intervallet og forårsake Torsades de Pointes (detaljer i Vedlegg 11: Medikamenter med potensial for QT-intervallforlengelse).
7. Behandling med forbudte medikamenter (samtidig kreftbehandling inkludert kjemoterapi, stråling, hormonbehandling [unntatt kortikosteroider og megesterolacetat], eller immunterapi) ≤ 14 dager før behandling med et undersøkelseslegemiddel
8. Noe tegn på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, inkludert ukontrollert hypertensjon og aktiv blødningsdiatese, eller kjent aktiv infeksjon (innen 2 uker før første dag med studiemedisinering); screening for kroniske tilstander er ikke nødvendig

9. Deltakeren har ved screening:

   • Positiv hepatitt B (hepatitt B-virus [HBV]) overflateantigen (HBsAg) Merk: Deltakere med tidligere historie med HBV påvist ved positivt kjerneantistoff er kvalifiserte hvis de ved screening har 1) negativ HBsAg og 2) HBV-DNA (virusmengde) under nedre kvantifiseringsgrense, ifølge lokal testing. Deltakere med positiv HBsAg på grunn av nylig vaksinasjon er kvalifiserte hvis HBV-DNA (virusmengde) er under nedre kvantifiseringsgrense, ifølge lokal testing.
   • Positivt hepatitt C (hepatitt C-virus [HCV]) antistoff (anti-HCV) Merk: Deltakere med tidligere historie med HCV som har fullført antiviral behandling og deretter har dokumentert HCV-RNA under nedre kvantifiseringsgrense ifølge lokal testing er kvalifiserte.
   • Annen klinisk aktiv infeksiøs leversykdom

10. Deltakeren er positiv for human immunsviktvirus (HIV), med 1 eller flere av følgende:

    • Mottar ikke svært aktiv antiretroviral terapi (ART)
    • Har hatt endring i ART innen 6 måneder fra starten av screening
    • Mottar ART som kan forstyrre studiemedisinen
    • CD4-antall <350 ved screening
    • AIDS-definerende opportunistisk infeksjon innen 6 måneder fra starten av screening
    • Samtykker ikke til å starte ART og være på ART>4 uker pluss ha HIV-virusmengde <400 kopier/mL ved slutten av 4-ukersperioden (for å sikre at ART tolereres og HIV kontrolleres).
11. Behandling med et undersøkelseslegemiddel innen tre halveringstider av forbindelsen eller 3 måneder, avhengig av hva som er lengst
12. Refraktør kvalme og oppkast, kroniske mage-tarmlidelser, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tynntarmsreseksjon som ville hindre tilstrekkelig absorpsjon av studiemedisinen
13. Aktiv tuberkulose
14. Kvinner som er gravide eller ammer
15. Tilstedeværelse av aktiv mage-tarmsykdom (inkludert GI-blødning eller sår) eller annen tilstand som kan påvirke GI-absorpsjon (f.eks. malabsorpsjonssyndrom, historie med galleveisykdom), inkludert refraktør kvalme eller oppkast, eller kronisk GI-sykdom som kan påvirke absorpsjon eller toleranse for orale medisiner
16. Historie med overfølsomhet eller intoleranse for aktive eller inaktive hjelpestoffer i studiemedisinen eller medisiner med lignende kjemisk struktur eller klasse
17. Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien (gjelder både forskerpersonale og/eller personale på studiestedet)
18. Ukontrollerte medisinske, psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som forstyrrer pasientens sikkerhet, evne til å gi informert samtykke, eller evne til å følge protokollen
19. Vurdering av forskeren at pasienten ikke bør delta i studien hvis pasienten trolig ikke vil følge studiens prosedyrer, restriksjoner og krav

20. Deltakeren har en historie med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til følgende:

    • Diagnose med dyp venetrombose eller lungeemboli innen 4 uker før inkludering, eller noen av følgende innen 24 uker før inkludering: hjerteinfarkt, ustabil angina, slag, transitorisk iskemisk anfall, koronar/perifer arterie bypass graft, eller akutt koronarsyndrom (Merk: klinisk ikke-signifikant trombose, som ikke-obstruktiv kateter-assosiert trombus, eller tilfeldig eller asymptomatisk lungeemboli, er ikke utelukkende)
    • Deltakeren har en signifikant genetisk disposisjon for venøse tromboemboliske hendelser (VTE; som Faktor V Leiden)
    • Deltakeren har tidligere historie med VTE og er ikke på passende terapeutisk antikoagulasjon i henhold til NCCN eller lokale retningslinjer
    • Ukontrollert hypokalemi eller klinisk signifikant hjerterytmeforstyrrelse eller elektrofysiologisk sykdom (f.eks. plassering av implanterbar kardioverter-defibrillator eller atrieflimmer med ukontrollert frekvens)
    • Ukontrollert (vedvarende) hypertensjon til tross for optimal behandling: systolisk blodtrykk > 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg
    • Kongestiv hjertesvikt (CHF) definert som New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV (se Vedlegg 8: New York Heart Association-kriterier) eller innleggelse for CHF (enhver NYHA-klasse) innen 6 måneder fra inkludering
    • Perikarditt, perikardial effusjon, eller myokarditt som er klinisk ustabil. Perikardial effusjon ansett som forårsaket av den studerte sykdommen er tillatt hvis klinisk stabil ved screening
21. Deltakeren mottar for tiden et legemiddel eller urtesupplement kjent for å være en sterk cytochrom P450 (CYP) 3A4/5-indusør og er ikke i stand til å stoppe bruken for en passende utvaskingsperiode før inkludering (detaljer i Vedlegg 12: Forbudte eller begrensede medikamenter og terapier)