Wspólna kohorta kliniczno-translacyjna amiwantamabu z lazertynibem oraz amiwantamabu z chemioterapią u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym/nawrotowym rakiem płuca niedrobnokomórkowym z mutacją EGFR (badanie INSTAR) (INSTAR)

Kryteria włączenia:

1. 19 lat i więcej
2. Wyrażenie świadomej zgody przed wszelkimi procedurami specyficznymi dla badania
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany, nawrotowy lub przerzutowy NSCLC, wykonany na biopsji i zdolność do wykonania sparowanej biopsji podczas leczenia (C3D1)
4. Udokumentowana mutacja aktywująca EGFR (delecja eksonu 19 lub L858R)
5. Wymierna choroba zdefiniowana według kryteriów Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-1
7. Ustąpienie wszystkich ostrych efektów toksycznych poprzedniej chemioterapii, radioterapii lub procedur chirurgicznych do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Wersja 5.0: ≤ stopień 1

8. Pacjent powinien spełniać następujące wymagania.

   • Aspartamnianotransferaza (AST) i alaninamnianotransferaza (ALT) ≤ 2,5 x górna granica normy (ULN)
   • Bilirubina ≤ 1,5 x ULN (pacjenci z udokumentowanym zespołem Gilberta i sprzężoną bilirubiną w granicach normy mogą zostać włączeni do badania; w takim przypadku zostanie udokumentowane, że pacjent był kwalifikowany na podstawie poziomów sprzężonej bilirubiny)
   • Leukocyty ≥ 3,0 x 10^3/μL
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, bez transfuzji krwi w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania
   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 x 10^3/μL
   • Płytki krwi ≥ 75 x 10^3/μL
   • Kreatynina ≤ 1,5 x górna granica normy (ULN) LUB klirens kreatyniny (szczegóły w Załączniku 10. Wzór Cockcrofta-Gaulta do szacowania klirensu kreatyniny) >50 mL/min dla pacjentów z poziomem kreatyniny >1,5 x górna granica powyżej normy instytucjonalnej
9. Zdolność do połykania leków doustnych
10. Mężczyzna lub kobieta (zgodnie z ich narządami rozrodczymi i funkcjami przypisanymi przez komplement chromosomowy przy urodzeniu).

11. Kobieta stosująca doustne środki antykoncepcyjne musi używać dodatkowej barierowej metody antykoncepcji (szczegóły w Załączniku 5: Wytyczne dotyczące antykoncepcji). Uczestniczka musi spełniać jedno z poniższych (zdefiniowane w Załączniku 5: Wytyczne dotyczące antykoncepcji)

    1. Niezdolna do zajścia w ciążę: przedmenarchalna; pomenopauzalna (>45 lat z brakiem miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy); trwale wysterylizowana (np. obustronna okluzja jajowodów, histerektomia, obustronna salpingektomia, obustronna owariektomia); lub w inny sposób niezdolna do zajścia w ciążę.

    2. Zdolna do zajścia w ciążę i stosująca co najmniej 1 wysoce skuteczną metodę antykoncepcji zgodną z lokalnymi przepisami dotyczącymi stosowania metod antykoncepcji przez uczestników badań klinicznych, jak opisano poniżej:

       • Praktykowanie prawdziwej abstynencji (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia uczestnika), zdefiniowanej jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres badania oraz przez 7 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego. Okresowa abstynencja (kalendarzowa, objawowo-termiczna, poowulacyjna) nie jest uważana za akceptowalną metodę antykoncepcji.
       • Posiadanie wyłącznego partnera, który jest poddany wazektomii.
       • Stosowanie 2 metod antykoncepcji, w tym jednej wysoce skutecznej (tj. ustalone stosowanie hormonalnych metod antykoncepcji: doustnej, dopochwowej, przezskórnej, wstrzykiwanej lub implantowanej; założenie wkładki domacicznej [IUD] lub systemu domacicznego [IUS], procedury podwiązania jajowodów zgodnie z lokalnymi przepisami) ORAZ drugiej metody (np. prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym w postaci pianki/żelu/folii/kremu/czopka lub kapturek okluzyjny [diafragma lub kapturki szyjkowe/maciczne] ze środkiem plemnikobójczym w postaci pianki/żelu/folii/kremu/czopka).
       • Uczestnicy muszą zgodzić się na kontynuację antykoncepcji przez cały okres badania oraz przez 7 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego.

    Uwaga: Jeśli zdolność do zajścia w ciążę zmieni się po rozpoczęciu badania (np. kobieta, która nie była aktywna heteroseksualnie, staje się aktywna, kobieta przedmenarchalna doświadcza menarche), kobieta musi rozpocząć metodę antykoncepcji, w tym 1 wysoce skuteczną metodę, jak opisano powyżej.

12. Uczestniczka zdolna do zajścia w ciążę musi mieć ujemny wynik testu surowiczego (b-ludzka gonadotropina kosmówkowa [b-hCG]) podczas badań przesiewowych (w ciągu 72 godzin przed pierwszą dawką leku badawczego) i musi zgodzić się na dalsze testy ciążowe z surowicy lub moczu podczas badania przed Dniem 1 każdego cyklu oraz na Koniec Badania.
13. Kobieta musi zgodzić się nie oddawać komórek jajowych (jajeczek, oocytów) ani nie zamrażać ich do przyszłego wykorzystania w celach wspomaganego rozrodu podczas badania oraz przez okres 7 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego. Uczestniczki powinny rozważyć zachowanie komórek jajowych przed leczeniem badawczym, ponieważ leczenie przeciwnowotworowe może upośledzić płodność.
14. Uczestnik płci męskiej musi używać prezerwatywy podczas angażowania się w jakąkolwiek aktywność, która umożliwia przejście ejakulatu do innej osoby, podczas badania oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego.
15. Jeśli partnerka uczestnika płci męskiej jest kobietą zdolną do zajścia w ciążę, uczestnik płci męskiej musi używać prezerwatywy z lub bez środka plemnikobójczego, a partnerka uczestnika płci męskiej również musi stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz Załącznik 5: Wytyczne dotyczące antykoncepcji). Uczestnik płci męskiej, który jest poddany wazektomii, nadal musi używać prezerwatywy (z lub bez środka plemnikobójczego), ale partnerka nie jest zobowiązana do stosowania antykoncepcji.
16. Uczestnik płci męskiej musi zgodzić się nie oddawać nasienia w celach reprodukcyjnych podczas badania oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego (w zależności od tego, co nastąpi później). Uczestnicy płci męskiej powinni rozważyć zachowanie nasienia przed leczeniem badawczym, ponieważ leczenie przeciwnowotworowe może upośledzić płodność.
17. Uczestnik płci męskiej musi zgodzić się nie planować ojcostwa podczas udziału w tym badaniu oraz przez 7 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego (w zależności od tego, co nastąpi później).

Kryteria wyłączenia:

1. Karcinomatoza opon miękkich lub niekontrolowane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN)
2. Objawowy ucisk rdzenia kręgowego, który nie został ostatecznie leczony operacyjnie lub radioterapią
3. Przebyta w wywiadzie śródmiąższowa choroba płuc, polekowa śródmiąższowa choroba płuc, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc
4. Pacjenci, u których wiadomo o serologicznej dodatniości na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)

5. Uczestnik ma współwystępujący lub przebyty nowotwór złośliwy inny niż choroba będąca przedmiotem badania. Następujące wyjątki wymagają konsultacji z Głównym Badaczem:

   1. Niemięśniakowaty inwazyjny rak pęcherza moczowego (NMIBC) leczony w ciągu ostatnich 24 miesięcy, który jest uważany za całkowicie wyleczony.
   2. Rak skóry (niemelanoma lub czerniak) leczony w ciągu ostatnich 24 miesięcy, który jest uważany za całkowicie wyleczony.
   3. Nieinwazyjny rak szyjki macicy leczony w ciągu ostatnich 24 miesięcy, który jest uważany za całkowicie wyleczony.

   4. Miejscowy rak prostaty (N0M0):

      • z wynikiem Gleasona 6, leczony w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub nieleczony i pod obserwacją,
      • z wynikiem Gleasona 3+4, który był leczony ponad 6 miesięcy przed pełnymi badaniami przesiewowymi i jest uważany za mający bardzo niskie ryzyko nawrotu,
      • lub wywiad miejscowego raka prostaty i otrzymujący terapię deprywacji androgenów oraz uważany za mający bardzo niskie ryzyko nawrotu.

   5. Rak piersi:

      - rak zrazikowy in situ lub rak przewodowy in situ, który jest uważany za całkowicie wyleczony.

   6. Uczestnik przeszedł terapię radykalną i jest uważany za wyleczony po 5 latach bez dowodów nawrotu choroby od rozpoczęcia tej terapii.

6. Jakiekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych:

   • Pacjent z jakimikolwiek czynnikami zwiększającymi ryzyko wydłużenia odstępu QT lub ryzyko zdarzeń arytmicznych, takich jak niewydolność serca, zaburzenia elektrolitowe (w tym: surowica/osocze potas < LLN; surowica/osocze magnez < LLN; surowica/osocze wapń < LLN), wrodzony zespół długiego QT, rodzinny wywiad zespołu długiego QT lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40 roku życia u krewnych pierwszego stopnia lub jakiekolwiek współistniejące leki znane z wydłużania odstępu QT i powodowania torsade de pointes. (szczegóły w Załączniku 11: Leki z potencjałem wydłużania odstępu QT)
7. Leczenie zabronionymi lekami (współbieżna terapia przeciwnowotworowa obejmująca chemioterapię, radioterapię, leczenie hormonalne [z wyjątkiem kortykosteroidów i octanu megestrolu] lub immunoterapię) ≤ 14 dni przed leczeniem lekiem badawczym
8. Jakiekolwiek dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób układowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia i czynnej skazy krwotocznej, lub znana czynna infekcja (w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem leczenia lekiem badawczym); badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane

9. Uczestnik ma podczas badań przesiewowych:

   • Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (HBsAg) Uwaga: Uczestnicy z wcześniejszym wywiadem HBV wykazanym przez dodatnie przeciwciała rdzeniowe są kwalifikowani, jeśli podczas badań przesiewowych mają 1) ujemny HBsAg i 2) DNA HBV (ładunek wirusowy) poniżej dolnej granicy oznaczalności, według lokalnych testów. Uczestnicy z dodatnim HBsAg z powodu niedawnego szczepienia są kwalifikowani, jeśli DNA HBV (ładunek wirusowy) jest poniżej dolnej granicy oznaczalności, według lokalnych testów.
   • Dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) (anty-HCV) Uwaga: Uczestnicy z wcześniejszym wywiadem HCV, którzy ukończyli leczenie przeciwwirusowe i mają następnie udokumentowane RNA HCV poniżej dolnej granicy oznaczalności według lokalnych testów, są kwalifikowani.
   • Inna klinicznie czynna zakaźna choroba wątroby

10. Uczestnik jest dodatni na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), z 1 lub więcej z poniższych:

    • Nie otrzymuje wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (ART)
    • Miał zmianę ART w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badań przesiewowych
    • Otrzymuje ART, które może kolidować z leczeniem badawczym
    • Liczba CD4 <350 podczas badań przesiewowych
    • Zakażenie oportunistyczne definiujące AIDS w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badań przesiewowych
    • Nie zgadza się na rozpoczęcie ART i bycie na ART >4 tygodnie oraz posiadanie ładunku wirusowego HIV <400 kopii/mL po 4-tygodniowym okresie (aby zapewnić tolerancję ART i kontrolę HIV).
11. Leczenie lekiem badawczym w ciągu trzech okresów półtrwania związku lub 3 miesięcy, w zależności od tego, co jest dłuższe.
12. Oporna na leczenie nudności i wymioty, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego, niezdolność do połykania sformułowanego produktu lub wcześniejsza znacząca resekcja jelit, która uniemożliwiłaby odpowiednie wchłanianie leku badawczego.
13. Czynna gruźlica
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
15. Obecność czynnej choroby żołądkowo-jelitowej (GI) (w tym krwawienia lub owrzodzenia GI) lub innego stanu, który mógłby wpłynąć na wchłanianie GI (np. zespół złego wchłaniania, wywiad choroby dróg żółciowych), w tym oporne nudności lub wymioty, lub przewlekła choroba GI, która może wpłynąć na wchłanianie lub tolerancję leków doustnych
16. Wywiad nadwrażliwości lub nietolerancji na substancje czynne lub nieaktywne leku badawczego lub leków o podobnej strukturze chemicznej lub klasie
17. Zaangażowanie w planowanie i/lub przeprowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu badacza, jak i/lub personelu w miejscu badania)
18. Niekontrolowane warunki medyczne, psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które zakłócają bezpieczeństwo pacjenta, zdolność do wyrażenia świadomej zgody lub zdolność do przestrzegania protokołu.
19. Ocena przez badacza, że pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli pacjent prawdopodobnie nie będzie przestrzegał procedur, ograniczeń i wymagań badania.

20. Uczestnik ma wywiad klinicznie istotnej choroby sercowo-naczyniowej, w tym, ale nie ograniczając się do poniższych:

    • Rozpoznanie zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 4 tygodni przed rejestracją, lub jakiekolwiek z poniższych w ciągu 24 tygodni przed rejestracją: zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar, przemijający atak niedokrwienny, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych lub ostry zespół wieńcowy (Uwaga: klinicznie nieistotna zakrzepica, taka jak nieobturacyjna zakrzepica związana z cewnikiem, lub przypadkowa lub bezobjawowa zatorowość płucna, nie jest wykluczająca)
    • Uczestnik ma znaczną genetyczną predyspozycję do żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (VTE; takich jak mutacja Leiden czynnika V).
    • Uczestnik ma wcześniejszy wywiad VTE i nie jest na odpowiedniej terapeutycznej antykoagulacji zgodnie z wytycznymi NCCN lub lokalnymi.
    • Niekontrolowana hipokaliemia lub klinicznie istotna arytmia serca lub choroba elektrofizjologiczna (np. wszczepienie kardiowertera-defibrylatora lub migotanie przedsionków z niekontrolowaną częstością).
    • Niekontrolowane (uporczywe) nadciśnienie pomimo optymalnego leczenia: skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg.
    • Niewydolność serca (CHF) zdefiniowana jako klasa III-IV według New York Heart Association (NYHA) (patrz Załącznik 8: Kryteria New York Heart Association) lub hospitalizacja z powodu CHF (dowolna klasa NYHA) w ciągu 6 miesięcy od rejestracji.
    • Zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy lub zapalenie mięśnia sercowego, które jest klinicznie niestabilne. Wysięk osierdziowy uważany za spowodowany chorobą będącą przedmiotem badania jest dozwolony, jeśli jest klinicznie stabilny podczas badań przesiewowych.
21. Uczestnik obecnie otrzymuje lek lub suplement ziołowy znany jako silny induktor cytochromu P450 (CYP) 3A4/5 i nie jest w stanie przerwać stosowania na odpowiedni okres wypłukania przed rejestracją (szczegóły w Załączniku 12: Zabronione lub ograniczone leki i terapie).