Yhteistyöhön perustuva kliininen-translational kohortti Amivantamab plus Lazertinib ja Amivantamab plus kemoterapia potilailla, joilla on EGFR-mutantti, paikallisesti edistynyt tai etäinen/tokaava pieniä soluja ei-solumuotoinen keuhkosyöpä (INSTAR-tutkimus) (INSTAR)

Ottamiskriteerit:

1. 19 vuotta täyttäneet
2. Valistetun suostumuksen antaminen ennen mitään tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä
3. Histologisesti tai sytologisesti varmennettu paikallisesti edistynyt, uusiutunut tai etäpesäkkeinen NSCLC, joka on todettu koepalan otolla ja kykenevä suorittamaan parillisen koepalan ottoa hoidon aikana (C3D1)
4. Dokumentoitu aktivoiva EGFR-mutaatio (eksoni 19:n poisto tai L858R)
5. Mittaava sairaus, joka määritellään Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 -kriteereillä
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-1
7. Kaikkien aiemman kemoterapian, sädehoidon tai kirurgisten toimenpiteiden aiheuttamien akuuttien myrkyllisten vaikutusten poistuminen National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0:n mukaan: ≤ aste 1

8. Potilaan tulee täyttää seuraavat vaatimukset.

   • Aspartiaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × yläraja (ULN)
   • Bilirubiini ≤ 1,5 × ULN (potilaat, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä ja konjugoitunut bilirubiini normaaleissa rajoissa, voidaan mahdollisesti hyväksyä tutkimukseen; tässä tapauksessa dokumentoidaan, että potilas oli kelvollinen konjugoituneen bilirubiinin tasojen perusteella)
   • Leukosyytit ≥ 3,0 × 10³/µL
   • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dL ilman verensiirtoja 28 päivän aikana ennen tutkimukseen osallistumista
   • Absoluuttinen neutrofiilimäärä ≥ 1,5 × 10³/µL
   • Verihiutaleet ≥ 75 × 10³/µL
   • Kreatiniini ≤ 1,5 × yläraja (ULN) TAI kreatiniinin puhdistus (yksityiskohdat liitteessä 10. Cockcroft-Gault-kaava arvioidulle kreatiniinin puhdistukselle) >50 mL/min potilaille, joiden kreatiniinitasot ovat >1,5 × ylärajaa instituution normaaliarvoa ylempänä
9. Kyky nielaista suun kautta annettavia lääkkeitä
10. Mies tai nainen (kromosomikomplementin mukaan syntymässä määritettyjen lisääntymiselinten ja -toimintojen perusteella).

11. Nainen, joka käyttää suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä, tulee käyttää lisäksi esteellistä ehkäisymenetelmää (yksityiskohdat liitteessä 5: Ehkäisyohjeet). Naisosallistujan on oltava joko seuraava (kuten liitteessä 5: Ehkäisyohjeet määritelty)

    1. Ei lisääntymiskykyinen: ennen kuukautisten alkua; vaihdevuodet (>45-vuotias, jolla on amenorrea vähintään 12 kuukautta); pysyvästi sterilisoitu (esim. molemminpuolinen munatorven tukos, kohdunpoisto, molemminpuolinen munatorven poisto, molemminpuolinen munasarjan poisto); tai muuten kykenemätön raskauteen.

    2. Lisääntymiskykyinen ja käyttää vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, joka on yhdenmukainen paikallisten määräysten kanssa ehkäisymenetelmien käytöstä kliinisiin tutkimuksiin osallistuville osallistujille, kuten alla kuvattu:

       • Käyttää todellista pidättäytymistä (kun tämä on yhdenmukainen osallistujan ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa), joka määritellään heteroseksuaalisen yhdynnän välttämiseksi koko tutkimuksen ajan ja 7 kuukautta viimeisen tutkimuslääkehoidon annoksen jälkeen. Jaksollinen pidättäytyminen (kalenteri-, oirelämpö-, ovulaation jälkeiset menetelmät) ei ole hyväksyttävä ehkäisymenetelmä.
       • On ainoa kumppani, joka on vasektomisoitu.
       • Käyttää kahta ehkäisymenetelmää, mukaan lukien yksi erittäin tehokas menetelmä (eli vakiintunut käyttö suun kautta, vaginaalisesti, ihon läpi, ruiskeena tai implantoituna annettavia hormonaalisia ehkäisymenetelmiä; kohdun sisäisen laitteen (IUD) tai kohdun sisäisen järjestelmän (IUS) asentaminen, munatorven sitomistoimenpiteet paikallisten määräysten mukaisesti), JA toinen menetelmä (esim. kondomi spermasidivoide/geli/kalvo/voide/pohjake kanssa tai tiivistekorkki (paljekalvo tai kohdunkaulan/kannen korkit) spermasidivoide/geli/kalvo/voide/pohjake kanssa).
       • Osallistujien on suostuttava jatkamaan ehkäisyä koko tutkimuksen ajan ja jatkaen 7 kuukautta viimeisen tutkimuslääkehoidon annoksen jälkeen.

    Huomautus: Jos lisääntymiskyky muuttuu tutkimuksen aloittamisen jälkeen (esim. nainen, joka ei ole heteroseksuaalisesti aktiivinen, tulee aktiiviseksi, ennen kuukautisten alkua oleva nainen kokee menarkeen), naisen on aloitettava ehkäisymenetelmä, mukaan lukien yksi erittäin tehokas menetelmä, kuten edellä kuvattu.

12. Lisääntymiskykyisen naisosallistujan on oltava negatiivinen seerumi (b-inhimillinen korialgonadotropiini [b-hCG]) seulonnassa (72 tunnin kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkehoidon annoksesta) ja on suostuttava lisäseerumi- tai virtsaraskaudentesteihin tutkimuksen aikana ennen kunkin jakson päivää 1 ja tutkimuksen lopussa.
13. Naisen on suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja (muna, oosyytti) tai jäädyttämättä niitä tulevaa käyttöä varten avustetun hedelmöityksen tarkoituksiin tutkimuksen aikana ja 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkehoidon annoksen jälkeen. Naisosallistujien tulisi harkita munasolujen säilyttämistä ennen tutkimushoitoa, sillä syöpähoidot voivat heikentää hedelmällisyyttä.
14. Miesosallistujan on käytettävä kondomia, kun hän osallistuu mihin tahansa toimintaan, joka mahdollistaa siemennesteen siirtymisen toiseen henkilöön tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkehoidon annoksen jälkeen.
15. Jos miesosallistujan kumppani on lisääntymiskykyinen nainen, miesosallistujan on käytettävä kondomia spermasidin kanssa tai ilman, ja miesosallistujan naiskumppanin on myös käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (katso liite 5: Ehkäisyohjeet). Vasektomisoitunut miesosallistujan on silti käytettävä kondomia (spermasidin kanssa tai ilman), mutta kumppanin ei tarvitse käyttää ehkäisyä.
16. Miesosallistujan on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä lisääntymisen tarkoituksiin tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkehoidon annoksen jälkeen (kumpi tahansa tulee myöhemmin). Miesosallistujien tulisi harkita siittiöiden säilyttämistä ennen tutkimushoitoa, sillä syöpähoidot voivat heikentää hedelmällisyyttä.
17. Miesosallistujan on suostuttava olemaan suunnittelematta lapsen hankkimista ollessaan mukana tässä tutkimuksessa ja 7 kuukautta viimeisen tutkimuslääkehoidon annoksen jälkeen (kumpi tahansa tulee myöhemmin).

Poissulkemiskriteerit:

1. Leptomeningeaalinen karsinomatoosi tai hallitsematon keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet
2. Oireileva selkäydinpuristus, jota ei ole hoidettu lopullisesti leikkauksella tai sädehoidolla
3. Aiempi sairaushistoria interstisiaalisesta keuhkosairaudesta, lääkeaineiden aiheuttamasta interstisiaalisesta keuhkosairaudesta, sädepneumoniitista, joka vaati steroidihoidon, tai mikä tahansa merkki kliinisesti aktiivisesta interstisiaalisesta keuhkosairaudesta
4. Potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia HIV:lle (ihmisimmunnikatovirukselle)

5. Osallistujalla on samanaikainen tai aiempi pahanlaatuinen kasvain muuta kuin tutkittava sairaus. Seuraavat poikkeukset vaativat neuvottelun päätutkijan kanssa:

   1. Lihakseton invasiivinen virtsarakon syöpä (NMIBC), joka on hoidettu viimeisten 24 kuukauden aikana ja jota pidetään täysin parantuneena.
   2. Ihon syöpä (ei-melanooma tai melanooma), joka on hoidettu viimeisten 24 kuukauden aikana ja jota pidetään täysin parantuneena.
   3. Ei-invasiivinen kohdunkaulan syöpä, joka on hoidettu viimeisten 24 kuukauden aikana ja jota pidetään täysin parantuneena.

   4. Paikallistunut eturauhassyöpä (N0M0):

      • Gleason-pisteillä 6, hoidettu viimeisten 24 kuukauden aikana tai hoitamaton ja seurannan alaisena,
      • Gleason-pisteillä 3+4, joka on hoidettu yli 6 kuukautta ennen täyttä tutkimusseulontaa ja jota pidetään hyvin matalan uusiutumisriskillä,
      • tai historia paikallistuneesta eturauhassyövästä ja saa androgeenien estohoitoo ja jota pidetään hyvin matalan uusiutumisriskillä.

   5. Rintasyöpä:

      - lobulaarinen karsinooma in situ tai duktaalinen karsinooma in situ, jota pidetään täysin parantuneena.

   6. Osallistuja on käynyt läpi parantavan hoidon ja häntä pidetään parantuneena 5 vuoden jälkeen ilman todisteita sairauden uusiutumisesta siitä lähtien, kun hoito aloitettiin.

6. Mikä tahansa seuraavista sydänkriteereistä:

   • Potilas, jolla on tekijöitä, jotka lisäävät QT-intervallin pitenemisen tai rytmihäiriöiden riskiä, kuten sydämen vajaatoiminta, elektrolyyttihäiriöt (mukaan lukien: seerumi/plasman kalium < LLN; seerumi/plasman magnesium < LLN; seerumi/plasman kalsium < LLN) synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, perhehistoria pitkästä QT-oireyhtymästä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaana ensimmäisen asteen sukulaisilla tai mikä tahansa samanaikainen lääke, jonka tiedetään pidentävän QT-intervallia ja aiheuttavan Torsades de Pointes -rytmihäiriötä. (yksityiskohdat liitteessä 11: Lääkkeet, joilla on potentiaalia QT-intervallin pitenemiseen)
7. Hoito kielletyillä lääkkeillä (samanaikainen syöpähoidon sisältävä hoito, mukaan lukien kemoterapia, sädehoito, hormonaalinen hoito [lukuun ottamatta kortikosteroideja ja megesterolia asetaattia] tai immunoterapia) ≤ 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen hoidon aloittamista
8. Mikä tahansa merkki vaikeasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta, mukaan lukien hallitsematon verenpaine ja aktiivinen verenvuototaipumus, tai tunnettu aktiivinen infektio (2 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkehoidon ensimmäistä päivää); kroonisten tilojen seulontaa ei vaadita

9. Osallistujalla on seulonnassa:

   • Positiivinen hepatiitti B (hepatiitti B-virus [HBV]) pintaproteiini (HBsAg) Huomautus: Osallistujat, joilla on aiempi HBV-historia, joka on osoitettu positiivisella ydinvastuaineella, ovat kelvollisia, jos heillä on seulonnassa 1) negatiivinen HBsAg ja 2) HBV-DNA (virusmäärä) alle määritysrajan, paikallisen testauksen mukaan. Osallistujat, joilla on positiivinen HBsAg äskettäisen rokotuksen vuoksi, ovat kelvollisia, jos HBV-DNA (virusmäärä) on alle määritysrajan, paikallisen testauksen mukaan.
   • Positiivinen hepatiitti C (hepatiitti C-virus [HCV]) vasta-aine (anti-HCV) Huomautus: Osallistujat, joilla on aiempi HCV-historia ja jotka ovat suorittaneet antiviraalisen hoidon ja joilla on sittemmin dokumentoitu HCV-RNA alle määritysrajan paikallisen testauksen mukaan, ovat kelvollisia.
   • Muu kliinisesti aktiivinen tarttuva maksasairaus

10. Osallistuja on positiivinen HIV:lle (ihmisimmunnikatovirukselle), jolla on yksi tai useampi seuraavista:

    • Ei saa erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (ART)
    • On muuttanut ART:ta 6 kuukauden kuluessa seulonnan aloittamisesta
    • Saa ART:ta, joka voi häiritä tutkimushoitoa
    • CD4-määrä <350 seulonnassa
    • AIDS-määrittelevä opportunistinen infektio 6 kuukauden kuluessa seulonnan aloittamisesta
    • Ei suostu aloittamaan ART:ta ja olemaan ART:ssa >4 viikkoa ja olla HIV-virusmäärä <400 kopiota/mL 4 viikon jakson lopussa (varmistaakseen, että ART siedetään ja HIV hallitaan).
11. Hoito tutkimuslääkkeellä kolmen yhdisteen puoliintumisajan tai 3 kuukauden kuluessa, kumpi on suurempi.
12. Refraktoorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset ruoansulatuskanavan sairaudet, kykenemättömyys nielaista muotoiltua tuotetta tai aiempi merkittävä suolen poisto, joka estäisi tutkimuslääkkeen riittävän imeytymisen.
13. Aktiivinen tuberkuloosi
14. Raskaana olevat tai imettävät naiset
15. Aktiivisen ruoansulatuskanavan (GI) sairauden (mukaan lukien GI-verenvuoto tai haavauma) tai muun tilan läsnäolo, joka voisi vaikuttaa GI-imeytymiseen (esim. imeytymishäiriöoireyhtymä, historia sappitietautien sairauksista), mukaan lukien refraktoorinen pahoinvointi tai oksentelu, tai krooninen GI-sairaus, joka voi vaikuttaa suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymiseen tai siedettävyyteen
16. Historia yliherkkyydestä tai sietämättömyydestä tutkimuslääkkeen aktiivisiin tai inaktiivisiin apuaineisiin tai lääkkeisiin, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka
17. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteutukseen (koskee sekä tutkijahenkilökuntaa ja/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa)
18. Hallitsemattomat lääketieteelliset, psykologiset, perheelliset, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka häiritsevät potilaan turvallisuutta, kykyä antaa valistunut suostumus tai kykyä noudattaa protokollaa.
19. Tutkijan arvio, että potilasta ei tulisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.

20. Osallistujalla on historia kliinisesti merkittävästä sydän- ja verisuonitaudista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen seuraaviin:

    • Syvän laskimotromboosin tai keuhkoembolian diagnoosi 4 viikon kuluessa ennen osallistumista, tai mikä tahansa seuraavista 24 viikon kuluessa ennen osallistumista: sydäninfarkti, epävakaa rintakipu, aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, sepelvaltimon/äärevaltimon ohitusleikkaus tai akuutti sepelvaltimoiden oireyhtymä (Huomautus: kliinisesti merkityksetön tromboosi, kuten ei-obstruktiivinen katetriin liittyvä trombi, tai sattumanvarainen tai oireeton keuhkoembolia, ei ole poissulkemiskriteeri)
    • Osallistujalla on merkittävä geneettinen alttius laskimotromboembolisille tapahtumille (VTE; kuten Factor V Leiden).
    • Osallistujalla on aiempi historia VTE:stä eikä ole asianmukaisessa terapeuttisessa antikoagulaatiohoidossa NCCN:n tai paikallisten ohjeiden mukaisesti.
    • Hallitsematon hypokalemia tai kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö tai elektrofysiologinen sairaus (esim. implantoitavan kardiovetteri-defibrillaattorin asentaminen tai eteisvärinä hallitsemattomalla sykkeellä).
    • Hallitsematon (jatkuva) verenpaine optimaalisen hoidon huolimatta: systolinen verenpaine > 160 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg.
    • Sydämen vajaatoiminta (CHF), joka määritellään New York Heart Association (NYHA) luokaksi III-IV (katso liite 8: New York Heart Association -kriteerit) tai sairaalahoito CHF:lle (mikä tahansa NYHA-luokka) 6 kuukauden kuluessa osallistumisesta.
    • Perikardiitti, perikardiaalinen effuusio tai myokardiitti, joka on kliinisesti epävakaa. Tutkittavaan sairauteen liittyvää perikardiaalista effuusiota sallitaan, jos se on kliinisesti vakaa seulonnassa.
21. Osallistuja saa tällä hetkellä lääkettä tai yrttiainetta, jonka tiedetään olevan vahva sytokromi P450 (CYP) 3A4/5-indusoija, eikä pysty lopettamaan käyttöä asianmukaisen peseytymisjakson ajaksi ennen osallistumista (yksityiskohdat liitteessä 12: Kiellettyt tai rajoitetut lääkkeet ja hoidot).