Cohorte Clínico-translacional Colaborativa de Amivantamabe mais Lazertinibe e Amivantamabe mais Quimioterapia em Doentes com Cancro do Pulmão de Células Não Pequenas, Localmente Avançado ou Metastático/Recorrente, com Mutação EGFR (Estudo INSTAR) (INSTAR)

Critérios de Inclusão:

1. 19 anos ou mais
2. Fornecimento de consentimento informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo
3. Carcinoma do pulmão de células não pequenas (NSCLC) localmente avançado, recorrente ou metastático confirmado histológica ou citologicamente, realizado numa biópsia e capaz de realizar uma biópsia emparelhada durante o tratamento (C3D1)
4. Mutação ativadora de EGFR documentada (deleção do Éxon 19 ou L858R)
5. Doença mensurável definida pelos critérios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
6. Estado de Performance (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
7. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de quimioterapia, radioterapia ou procedimentos cirúrgicos anteriores para National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versão 5.0: ≤ grau 1

8. O doente deve cumprir os seguintes requisitos.

   • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 x limite superior do normal (ULN)
   • Bilirrubina ≤ 1.5 x ULN, (Doentes com síndrome de Gilbert documentada e bilirrubina conjugada dentro do intervalo normal podem ser permitidos no estudo; neste caso, ficará documentado que o doente era elegível com base nos níveis de bilirrubina conjugada)
   • Leucócitos ≥ 3.0 x 10^3/μL
   • Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL, sem transfusões de sangue nos 28 dias anteriores à entrada no estudo
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.5 x 10^3/μL
   • Plaquetas ≥ 75 x 10^3/μL
   • Creatinina ≤ 1.5 x limite superior do normal (ULN) OU depuração da creatinina (detalhes no Apêndice 10. Fórmula de Cockcroft-Gault para Depuração Estimada da Creatinina) >50 mL/min para doentes com níveis de creatinina >1.5 x limite superior acima do normal institucional
9. Capacidade de engolir medicamentos orais
10. Masculino ou feminino (de acordo com os seus órgãos e funções reprodutivas atribuídos pelo complemento cromossómico à nascença).

11. Uma mulher a usar contraceptivos orais deve usar um método contraceptivo de barreira adicional (detalhes no Apêndice 5: Orientação Contraceptiva). Uma participante feminina deve ser uma das seguintes (conforme definido no Apêndice 5: Orientação Contraceptiva)

    1. Não com potencial de engravidar: pré-menarca; pós-menopausa (>45 anos de idade com amenorreia durante pelo menos 12 meses); esterilizada permanentemente (ex., oclusão tubar bilateral, histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral); ou, de outro modo, incapaz de engravidar.

    2. Com potencial de engravidar e praticando pelo menos 1 método(s) altamente eficaz(es) de contraceção consistente com os regulamentos locais relativos ao uso de métodos contracetivos para participantes em estudos clínicos, conforme descrito abaixo:

       • Praticando verdadeira abstinência (quando isto está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual da participante), que é definida como abster-se de relações heterossexuais durante todo o período do estudo, e durante 7 meses após a última dose do tratamento do estudo. Abstinência periódica (calendário, sintotérmica, métodos pós-ovulação) não é considerada um método contracetivo aceitável.
       • Ter um parceiro único que seja vasectomizado.
       • Praticando 2 métodos de contraceção, incluindo um método altamente eficaz (ex., uso estabelecido de métodos hormonais de contraceção orais, intravaginais, transdérmicos, injetados ou implantados; colocação de um dispositivo intrauterino [DIU] ou sistema intrauterino [SIU], procedimentos de laqueação tubária conforme regulamentos locais), E, um segundo método, (ex., preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida ou capa oclusiva [diafragma ou capas cervical/vaginal] com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida).
       • As participantes devem concordar em continuar a contraceção durante todo o estudo e continuando durante 7 meses após a última dose do tratamento do estudo.

    Nota: Se o potencial de engravidar mudar após o início do estudo (ex., mulher que não é heterossexualmente ativa torna-se ativa, mulher pré-menarca experiencia menarca) a mulher deve iniciar um método de contraceção, incluindo 1 método altamente eficaz, conforme descrito acima.

12. Uma participante feminina com potencial de engravidar deve ter um teste de gravidez sérico (gonadotrofina coriónica humana [b-hCG]) negativo no rastreio (dentro de 72 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo) e deve concordar com testes de gravidez séricos ou urinários adicionais durante o estudo antes do Dia 1 de cada ciclo e no Fim do Estudo.
13. Uma mulher deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) ou congelar para uso futuro para fins de reprodução assistida durante o estudo e durante um período de 7 meses após a última dose do tratamento do estudo. As participantes femininas devem considerar a preservação de óvulos antes do tratamento do estudo, pois os tratamentos anticancerígenos podem prejudicar a fertilidade.
14. Um participante masculino deve usar preservativo quando se envolver em qualquer atividade que permita a passagem de ejaculado para outra pessoa durante o estudo e durante 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
15. Se a parceira do participante masculino for uma mulher com potencial de engravidar, o participante masculino deve usar preservativo com ou sem espermicida e a parceira feminina do participante masculino também deve praticar um método de contraceção altamente eficaz (ver Apêndice 5: Orientação Contraceptiva). Um participante masculino que seja vasectomizado ainda deve usar preservativo (com ou sem espermicida), mas a parceira não é obrigada a usar contraceção.
16. Um participante masculino deve concordar em não doar esperma para fins de reprodução durante o estudo e durante 6 meses após a última dose do tratamento do estudo (o que ocorrer por último). Os participantes masculinos devem considerar a preservação de esperma antes do tratamento do estudo, pois os tratamentos anticancerígenos podem prejudicar a fertilidade.
17. Um participante masculino deve concordar em não planear ter um filho enquanto estiver inscrito neste estudo e durante 7 meses após a última dose do tratamento do estudo (o que ocorrer por último).

Critérios de Exclusão:

1. Carcinomatose leptomeníngea ou metástases do sistema nervoso central (SNC) não controladas
2. Compressão da medula espinhal sintomática que não tenha sido tratada definitivamente com cirurgia ou radiação
3. História médica passada de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por fármacos, pneumonite por radiação que necessitou de tratamento com esteroides, ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa
4. Doentes que sejam conhecidos por serem sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (VIH)

5. O participante tem uma neoplasia maligna concomitante ou prévia além da doença em estudo. As seguintes exceções requerem consulta com o Investigador Principal:

   1. Carcinoma da bexiga não invasivo do músculo (NMIBC) tratado nos últimos 24 meses que seja considerado completamente curado.
   2. Cancro de pele (não melanoma ou melanoma) tratado nos últimos 24 meses que seja considerado completamente curado.
   3. Cancro cervical não invasivo tratado nos últimos 24 meses que seja considerado completamente curado.

   4. Cancro da próstata localizado (N0M0):

      • com um score de Gleason de 6, tratado nos últimos 24 meses ou não tratado e sob vigilância,
      • com um score de Gleason de 3+4 que tenha sido tratado há mais de 6 meses antes do rastreio completo do estudo e considerado com risco muito baixo de recorrência,
      • ou história de cancro da próstata localizado e a receber terapia de privação de androgénios e considerado com risco muito baixo de recorrência.

   5. Cancro da mama:

      - carcinoma lobular in situ ou carcinoma ductal in situ que seja considerado completamente curado.

   6. O participante foi submetido a terapia curativa e é considerado curado após 5 anos sem evidência de recorrência da doença desde o início dessa terapia.

6. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   • Doente com quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, anormalidades eletrolíticas (incluindo: Potássio sérico/plasmático < LLN; Magnésio sérico/plasmático < LLN; Cálcio sérico/plasmático < LLN) síndrome do QT longo congénito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada abaixo dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT e causar Torsades de Pointes. (detalhes no Apêndice 11: Medicamentos com Potencial para Prolongamento do Intervalo QT)
7. Tratamento com medicamentos proibidos (terapia anticancerígena concomitante incluindo quimioterapia, radiação, tratamento hormonal [exceto corticosteroides e acetato de megestrol], ou imunoterapia) ≤ 14 dias antes do tratamento com um fármaco em investigação
8. Qualquer evidência de doenças sistémicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, ou infeção ativa conhecida (dentro de 2 semanas antes do primeiro dia do tratamento com o fármaco do estudo); rastreio para condições crónicas não é necessário

9. O participante tem no Rastreio:

   • Antigénio de superfície da hepatite B (vírus da hepatite B [VHB]) (HBsAg) positivo Nota: Participantes com história prévia de VHB demonstrada por anticorpo central positivo são elegíveis se tiverem no Rastreio 1) HBsAg negativo e 2) DNA do VHB (carga viral) abaixo do limite inferior de quantificação, conforme teste local. Participantes com HBsAg positivo devido a vacinação recente são elegíveis se o DNA do VHB (carga viral) estiver abaixo do limite inferior de quantificação, conforme teste local.
   • Anticorpo da hepatite C (vírus da hepatite C [VHC]) (anti-VHC) positivo Nota: Participantes com história prévia de VHC que tenham completado tratamento antiviral e tenham subsequentemente RNA do VHC documentado abaixo do limite inferior de quantificação conforme teste local são elegíveis.
   • Outra doença hepática infeciosa clinicamente ativa

10. O participante é positivo para o vírus da imunodeficiência humana (VIH), com 1 ou mais dos seguintes:

    • Não a receber terapia antirretroviral altamente ativa (ART)
    • Teve uma mudança na ART dentro de 6 meses do início do rastreio
    • A receber ART que pode interferir com o tratamento do estudo
    • Contagem de CD4 <350 no rastreio
    • Infeção oportunista definidora de SIDA dentro de 6 meses do início do rastreio
    • Não concordar em iniciar ART e estar em ART>4 semanas mais ter carga viral do VIH <400 cópias/mL no final do período de 4 semanas (para garantir que a ART é tolerada e o VIH controlado).
11. Tratamento com um fármaco em investigação dentro de três meias-vidas do composto ou 3 meses, o que for maior.
12. Náuseas e vómitos refratários, doenças gastrointestinais crónicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa prévia que impediria a absorção adequada do fármaco do estudo.
13. Tuberculose ativa
14. Mulheres grávidas ou a amamentar
15. Presença de doença gastrointestinal (GI) ativa (incluindo hemorragia ou ulceração GI) ou outra condição que possa afetar a absorção GI (ex. síndrome de má absorção, história de doença do trato biliar), incluindo náuseas ou vómitos refratários, ou doença GI crónica que possa afetar a absorção ou tolerância a medicamentos orais
16. História de hipersensibilidade ou intolerância a excipientes ativos ou inativos do fármaco do estudo ou fármacos com estrutura química ou classe semelhante
17. Envolvimento no planeamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto ao pessoal do investigador como/ou pessoal no local do estudo)
18. Condições médicas, psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas não controladas que interfiram com a segurança do doente, capacidade de fornecer consentimento informado, ou capacidade de cumprir o protocolo.
19. Julgamento pelo investigador de que o doente não deve participar no estudo se o doente for improvável de cumprir os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.

20. O participante tem uma história de doença cardiovascular clinicamente significativa incluindo, mas não limitada ao seguinte:

    • Diagnóstico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 4 semanas antes da inscrição, ou qualquer um dos seguintes dentro de 24 semanas antes da inscrição: enfarte do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório, bypass arterial coronário/periférico, ou síndrome coronária aguda (Nota: trombose clinicamente não significativa, como trombose associada a cateter não obstrutiva, ou embolia pulmonar incidental ou assintomática, não é excludente)
    • O participante tem uma predisposição genética significativa para eventos tromboembólicos venosos (ETV; como Fator V Leiden).
    • O participante tem uma história prévia de ETV e não está em anticoagulação terapêutica apropriada conforme diretrizes NCCN ou locais.
    • Hipocalemia não controlada ou arritmia cardíaca clinicamente significativa ou doença eletrofisiológica (ex., colocação de cardioversor-desfibrilhador implantável ou fibrilhação auricular com frequência não controlada).
    • Hipertensão não controlada (persistente) apesar do tratamento ótimo: pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg.
    • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) definida como classe III-IV da New York Heart Association (NYHA) (ver Apêndice 8: Critérios da New York Heart Association) ou hospitalização por ICC (qualquer classe NYHA) dentro de 6 meses da inscrição.
    • Pericardite, derrame pericárdico, ou miocardite que seja clinicamente instável. Derrame pericárdico considerado devido à doença em estudo é permitido se clinicamente estável no rastreio.
21. O participante está atualmente a receber um medicamento ou suplemento herbal conhecido por ser um indutor forte do citocromo P450 (CYP) 3A4/5 e não é capaz de parar o uso por um período de washout apropriado antes da inscrição (detalhes no Apêndice 12: Medicamentos e Terapias Proibidos ou Restritos).