Cohorte Clínica-translacional Colaborativa de Amivantamab más Lazertinib y Amivantamab más Quimioterapia en Pacientes con Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas Localmente Avanzado o Metastásico/Recurrente con Mutación EGFR (Estudio INSTAR) (INSTAR)

Criterios de inclusión:

1. 19 años o más
2. Provisión de consentimiento informado previo a cualquier procedimiento específico del estudio
3. Cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado, recurrente o metastásico confirmado histológica o citológicamente, realizado en una biopsia y capaz de realizar una biopsia emparejada durante el tratamiento (C3D1)
4. Mutación activadora de EGFR documentada (deleción del exón 19 o L858R)
5. Enfermedad medible definida por los criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
6. Estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1
7. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de quimioterapia, radioterapia o procedimientos quirúrgicos previos según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Versión 5.0: ≤ grado 1

8. El paciente debe cumplir los siguientes requisitos.

   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × límite superior de lo normal (ULN)
   • Bilirrubina ≤ 1,5 × ULN (los pacientes con síndrome de Gilbert documentado y bilirrubina conjugada dentro del rango normal pueden ser admitidos en el estudio; en este caso, se documentará que el paciente era elegible según los niveles de bilirrubina conjugada)
   • Leucocitos ≥ 3,0 × 10^3/μL
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, sin transfusiones de sangre en los 28 días previos al inicio del estudio
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^3/μL
   • Plaquetas ≥ 75 × 10^3/μL
   • Creatinina ≤ 1,5 × límite superior de lo normal (ULN) O aclaramiento de creatinina (detalles en el Apéndice 10. Fórmula de Cockcroft-Gault para el aclaramiento de creatinina estimado) > 50 mL/min para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 × límite superior por encima de lo normal institucional
9. Capacidad para tragar medicamentos orales
10. Hombre o mujer (según sus órganos y funciones reproductivas asignadas por complemento cromosómico al nacer).

11. Una mujer que use anticonceptivos orales debe usar un método anticonceptivo de barrera adicional (detalles en el Apéndice 5: Guía anticonceptiva). Una participante femenina debe ser una de las siguientes (según se define en el Apéndice 5: Guía anticonceptiva)

    1. No con potencial de embarazo: premenárquica; posmenopáusica (>45 años de edad con amenorrea durante al menos 12 meses); esterilizada permanentemente (p. ej., oclusión tubárica bilateral, histerectomía, salpingectomía bilateral, ovariectomía bilateral); o, de otro modo, incapaz de embarazarse.

    2. Con potencial de embarazo y practicando al menos 1 método(s) altamente efectivo(s) de control de la natalidad coherente con las regulaciones locales sobre el uso de métodos anticonceptivos para participantes en estudios clínicos, como se describe a continuación:

       • Practicar la abstinencia verdadera (cuando esto esté en línea con el estilo de vida preferido y habitual de la participante), definida como abstenerse de relaciones heterosexuales durante todo el período del estudio y durante 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmicos, postovulatorios) no se considera un método anticonceptivo aceptable.
       • Tener una pareja exclusiva que esté vasectomizada.
       • Practicar 2 métodos anticonceptivos, incluido un método altamente efectivo (es decir, uso establecido de métodos hormonales de anticoncepción orales, intravaginales, transdérmicos, inyectados o implantados; colocación de un dispositivo intrauterino [DIU] o sistema intrauterino [SIU], procedimientos de ligadura de trompas coherentes con regulaciones locales), Y, un segundo método (p. ej., condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida o capuchón oclusivo [diafragma o capuchones cervicales/vaginales] con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida).
       • Las participantes deben aceptar continuar con la anticoncepción durante todo el estudio y continuar durante 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

    Nota: Si el potencial de embarazo cambia después del inicio del estudio (p. ej., una mujer que no es sexualmente activa heterosexualmente se vuelve activa, una mujer premenárquica experimenta la menarquia), la mujer debe comenzar un método de control de la natalidad, incluido 1 método altamente efectivo, como se describe anteriormente.

12. Una participante femenina con potencial de embarazo debe tener una prueba de embarazo sérica (gonadotropina coriónica humana [b-hCG]) negativa en el cribado (dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis de administración del tratamiento del estudio) y debe aceptar pruebas de embarazo séricas o de orina adicionales durante el estudio antes del Día 1 de cada ciclo y al Final del Estudio.
13. Una mujer debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) ni congelarlos para uso futuro con fines de reproducción asistida durante el estudio y durante un período de 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Las participantes femeninas deben considerar la preservación de óvulos antes del tratamiento del estudio, ya que los tratamientos contra el cáncer pueden afectar la fertilidad.
14. Un participante masculino debe usar condón al participar en cualquier actividad que permita el paso del eyaculado a otra persona durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
15. Si la pareja del participante masculino es una mujer con potencial de embarazo, el participante masculino debe usar condón con o sin espermicida y la pareja femenina del participante masculino también debe practicar un método anticonceptivo altamente efectivo (ver Apéndice 5: Guía anticonceptiva). Un participante masculino que esté vasectomizado aún debe usar condón (con o sin espermicida), pero la pareja no está obligada a usar anticoncepción.
16. Un participante masculino debe aceptar no donar esperma con fines de reproducción durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (lo que ocurra último). Los participantes masculinos deben considerar la preservación de esperma antes del tratamiento del estudio, ya que los tratamientos contra el cáncer pueden afectar la fertilidad.
17. Un participante masculino debe aceptar no planear engendrar un hijo mientras esté inscrito en este estudio y durante 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (lo que ocurra último).

Criterios de exclusión:

1. Carcinomatosis leptomeníngea o metástasis del sistema nervioso central (SNC) no controladas
2. Compresión sintomática de la médula espinal que no haya sido tratada definitivamente con cirugía o radiación
3. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides, o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa
4. Pacientes que se sabe son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

5. El participante tiene una neoplasia maligna concurrente o previa distinta de la enfermedad en estudio. Las siguientes excepciones requieren consulta con el Investigador Principal:

   1. Cáncer de vejiga no músculo invasivo (NMIBC) tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado.
   2. Cáncer de piel (no melanoma o melanoma) tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado.
   3. Cáncer cervical no invasivo tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado.

   4. Cáncer de próstata localizado (N0M0):

      • con una puntuación de Gleason de 6, tratado en los últimos 24 meses o no tratado y bajo vigilancia,
      • con una puntuación de Gleason de 3+4 que ha sido tratado más de 6 meses antes del cribado completo del estudio y se considera que tiene un riesgo muy bajo de recurrencia,
      • o antecedentes de cáncer de próstata localizado y que recibe terapia de privación de andrógenos y se considera que tiene un riesgo muy bajo de recurrencia.

   5. Cáncer de mama:

      - carcinoma lobulillar in situ o carcinoma ductal in situ que se considera completamente curado.

   6. El participante se ha sometido a terapia curativa y se considera curado después de 5 años sin evidencia de recurrencia de la enfermedad desde el inicio de esa terapia.

6. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   • Paciente con cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QT o riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, anomalías electrolíticas (incluyendo: Potasio sérico/plasmático < Límite inferior de lo normal [LLN]; Magnesio sérico/plasmático < LLN; Calcio sérico/plasmático < LLN), síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT y causar Torsades de Pointes. (detalles en el Apéndice 11: Medicamentos con Potencial de Prolongación del Intervalo QT)
7. Tratamiento con medicamentos prohibidos (terapia anticancerosa concurrente que incluye quimioterapia, radiación, tratamiento hormonal [excepto corticosteroides y acetato de megestrol] o inmunoterapia) ≤ 14 días antes del tratamiento con un fármaco en investigación
8. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluyendo hipertensión no controlada y diátesis hemorrágicas activas, o infección activa conocida (dentro de las 2 semanas previas al primer día de tratamiento con el fármaco del estudio); no se requiere cribado para condiciones crónicas

9. El participante tiene en el Cribado:

   • Antígeno de superficie de hepatitis B (virus de la hepatitis B [VHB]) positivo (HBsAg) Nota: Los participantes con antecedentes previos de VHB demostrados por anticuerpo central positivo son elegibles si tienen en el Cribado 1) HBsAg negativo y 2) ADN del VHB (carga viral) por debajo del límite inferior de cuantificación, según pruebas locales. Los participantes con HBsAg positivo debido a vacunación reciente son elegibles si el ADN del VHB (carga viral) está por debajo del límite inferior de cuantificación, según pruebas locales.
   • Anticuerpo de hepatitis C (virus de la hepatitis C [VHC]) positivo (anti-VHC) Nota: Los participantes con antecedentes previos de VHC que hayan completado tratamiento antiviral y tengan posteriormente ARN del VHC documentado por debajo del límite inferior de cuantificación según pruebas locales son elegibles.
   • Otra enfermedad hepática infecciosa clínicamente activa

10. El participante es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), con 1 o más de los siguientes:

    • No recibir terapia antirretroviral altamente activa (TARAA)
    • Tuvo un cambio en la TARAA dentro de los 6 meses posteriores al inicio del cribado
    • Recibir TARAA que pueda interferir con el tratamiento del estudio
    • Recuento de CD4 < 350 en el cribado
    • Infección oportunista definitoria de SIDA dentro de los 6 meses posteriores al inicio del cribado
    • No aceptar iniciar TARAA y estar en TARAA > 4 semanas además de tener carga viral del VIH < 400 copias/mL al final del período de 4 semanas (para asegurar que la TARAA sea tolerada y el VIH controlado).
11. Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de tres vidas medias del compuesto o 3 meses, lo que sea mayor.
12. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal previa significativa que impediría una absorción adecuada del fármaco del estudio.
13. Tuberculosis activa
14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
15. Presencia de enfermedad gastrointestinal (GI) activa (incluyendo hemorragia o ulceración GI) u otra condición que pueda afectar la absorción GI (p. ej. síndrome de malabsorción, antecedentes de enfermedad del tracto biliar), incluyendo náuseas o vómitos refractarios, o enfermedad GI crónica que pueda afectar la absorción o tolerancia a medicamentos orales
16. Antecedentes de hipersensibilidad o intolerancia a excipientes activos o inactivos del fármaco del estudio o fármacos con estructura química o clase similar
17. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal investigador como al personal del sitio del estudio)
18. Condiciones médicas, psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas no controladas que interfieran con la seguridad del paciente, la capacidad para proporcionar consentimiento informado o la capacidad para cumplir con el protocolo.
19. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

20. El participante tiene antecedentes de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye, pero no se limita a lo siguiente:

    • Diagnóstico de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de las 4 semanas previas a la inscripción, o cualquiera de los siguientes dentro de las 24 semanas previas a la inscripción: infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, bypass de arteria coronaria/periférica, o síndrome coronario agudo (Nota: trombosis clínicamente no significativa, como trombosis asociada a catéter no obstructiva, o embolia pulmonar incidental o asintomática, no es excluyente)
    • El participante tiene una predisposición genética significativa a eventos tromboembólicos venosos (ETV; como Factor V Leiden).
    • El participante tiene antecedentes previos de ETV y no está en anticoagulación terapéutica adecuada según las pautas NCCN o locales.
    • Hipopotasemia no controlada o arritmia cardíaca clínicamente significativa o enfermedad electrofisiológica (p. ej., colocación de desfibrilador cardioversor implantable o fibrilación auricular con frecuencia no controlada).
    • Hipertensión no controlada (persistente) a pesar del tratamiento óptimo: presión arterial sistólica > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg.
    • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) definida como clase III-IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA) (ver Apéndice 8: Criterios de la Asociación de Cardiología de Nueva York) u hospitalización por ICC (cualquier clase NYHA) dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
    • Pericarditis, derrame pericárdico o miocarditis que sea clínicamente inestable. Se permite el derrame pericárdico considerado debido a la enfermedad en estudio si es clínicamente estable en el cribado.
21. El participante está recibiendo actualmente un medicamento o suplemento herbal conocido como un inductor fuerte del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 y no puede suspender su uso durante un período de lavado apropiado antes de la inscripción (detalles en el Apéndice 12: Medicamentos y Terapias Prohibidas o Restringidas).