Collaboratieve klinisch-translationele cohortstudie van Amivantamab plus Lazertinib en Amivantamab plus chemotherapie bij patiënten met EGFR-gemuteerd, lokaal gevorderd of gemetastaseerd/recidiverend niet-kleincellig longcarcinoom (INSTAR-studie) (INSTAR)

Inclusiecriteria:

1. 19 jaar en ouder
2. Verstrekking van geïnformeerde toestemming voorafgaand aan enige studiespecifieke procedures
3. Histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde NSCLC, uitgevoerd op een biopsie en in staat om een gepaarde biopsie te ondergaan tijdens de behandeling (C3D1)
4. Gedocumenteerde activerende EGFR-mutatie (Exon 19-deletie of L858R)
5. Meetbare ziekte gedefinieerd volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-criteria
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) van 0-1
7. Resolutie van alle acute toxische effecten van eerdere chemotherapie, radiotherapie of chirurgische ingrepen tot National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versie 5.0: ≤ graad 1

8. De patiënt moet aan de volgende vereisten voldoen.

   • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)
   • Bilirubine ≤ 1,5 x ULN, (Patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert en geconjugeerd bilirubine binnen het normale bereik kunnen mogelijk worden toegelaten tot de studie; in dat geval wordt gedocumenteerd dat de patiënt in aanmerking kwam op basis van geconjugeerde bilirubinespiegels)
   • Leukocyten ≥ 3,0 x 10^3/μL
   • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL, zonder bloedtransfusies in de 28 dagen voorafgaand aan studie-inschrijving
   • Absoluut neutrofiel aantal ≥ 1,5 x 10^3/μL
   • Bloedplaatjes ≥ 75 x 10^3/μL
   • Creatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF creatinineklaring (details in Bijlage 10. Cockcroft-Gault Formule voor Geschatte Creatinineklaring) >50 mL/min voor patiënten met creatininespiegels >1,5 x bovengrens boven institutioneel normaal
9. Vermogen om orale medicatie in te slikken
10. Man of vrouw (volgens hun reproductieve organen en functies toegewezen door chromosomaal complement bij geboorte).

11. Een vrouw die orale anticonceptiva gebruikt, moet een aanvullende barrière-anticonceptiemethode gebruiken (details in Bijlage 5: Anticonceptierichtlijn). Een vrouwelijke deelnemer moet een van de volgende zijn (zoals gedefinieerd in Bijlage 5: Anticonceptierichtlijn)

    1. Niet in de vruchtbare leeftijd: premenarchaal; postmenopauzaal (>45 jaar met amenorroe gedurende ten minste 12 maanden); permanent gesteriliseerd (bijv. bilaterale tubale occlusie, hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie); of anderszins niet in staat tot zwangerschap.

    2. In de vruchtbare leeftijd en ten minste 1 zeer effectieve anticonceptiemethode toepassen in overeenstemming met lokale regelgeving met betrekking tot het gebruik van anticonceptiemethoden voor deelnemers die deelnemen aan klinische studies, zoals hieronder beschreven:

       • Ware onthouding toepassen (wanneer dit in overeenstemming is met de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer), gedefinieerd als zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende de gehele studieperiode, en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Periodieke onthouding (kalender-, symptothermale, post-ovulatiemethoden) wordt niet beschouwd als een acceptabele anticonceptiemethode.
       • Een vaste partner hebben die gesteriliseerd is.
       • Twee anticonceptiemethoden toepassen, waaronder één zeer effectieve methode (d.w.z. gevestigd gebruik van orale, intravaginale, transdermale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden; plaatsing van een spiraaltje [IUD] of intra-uterien systeem [IUS], tubaligatieprocedures in overeenstemming met lokale regelgeving), EN, een tweede methode (bijv. condoom met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil of occlusieve kap [diafragma of cervicale/vault caps] met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil).
       • Deelnemers moeten ermee instemmen anticonceptie voort te zetten gedurende de studie en door te gaan tot 7 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.

    Opmerking: Als de vruchtbaarheid verandert na aanvang van de studie (bijv. een vrouw die niet heteroseksueel actief was wordt actief, een premenarchale vrouw krijgt haar menarche) moet de vrouw een anticonceptiemethode starten, waaronder 1 zeer effectieve methode, zoals hierboven beschreven.

12. Een vrouwelijke deelnemer in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve serumtest (b-humaan choriongonadotrofine [b-hCG]) hebben bij screening (binnen 72 uur voor de eerste dosis van de studiebehandeling) en moet instemmen met verdere serum- of urinetests voor zwangerschap tijdens de studie vóór dag 1 van elke cyclus en aan het einde van de studie.
13. Een vrouw moet ermee instemmen geen eicellen (eicellen, oöcyten) te doneren of in te vriezen voor toekomstig gebruik voor doeleinden van geassisteerde voortplanting tijdens de studie en gedurende een periode van 7 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Vrouwelijke deelnemers moeten overwegen eicellen te bewaren vóór de studiebehandeling, aangezien antikankerbehandelingen de vruchtbaarheid kunnen verminderen.
14. Een mannelijke deelnemer moet een condoom dragen wanneer hij deelneemt aan activiteiten die de passage van ejaculaat naar een andere persoon mogelijk maken tijdens de studie en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.
15. Als de partner van de mannelijke deelnemer een vrouw in de vruchtbare leeftijd is, moet de mannelijke deelnemer een condoom gebruiken met of zonder zaaddodend middel en moet de vrouwelijke partner van de mannelijke deelnemer ook een zeer effectieve anticonceptiemethode toepassen (zie Bijlage 5: Anticonceptierichtlijn). Een mannelijke deelnemer die gesteriliseerd is, moet nog steeds een condoom gebruiken (met of zonder zaaddodend middel), maar de partner hoeft geen anticonceptie te gebruiken.
16. Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen geen sperma te doneren voor voortplantingsdoeleinden tijdens de studie en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling (afhankelijk van wat later komt). Mannelijke deelnemers moeten overwegen sperma te bewaren vóór de studiebehandeling, aangezien antikankerbehandelingen de vruchtbaarheid kunnen verminderen.
17. Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen niet van plan te zijn een kind te verwekken terwijl hij deelneemt aan deze studie en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling (afhankelijk van wat later komt).

Exclusiecriteria:

1. Leptomeningeale carcinomatose of ongecontroleerde centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen
2. Symptomatische compressie van het ruggenmerg die niet definitief is behandeld met chirurgie of bestraling
3. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen geïnduceerde interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis die steroïdenbehandeling vereiste, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte
4. Patiënten die bekend zijn serologisch positief te zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)

5. Deelnemer heeft een gelijktijdige of eerdere maligniteit anders dan de ziekte die wordt bestudeerd. De volgende uitzonderingen vereisen overleg met de hoofdonderzoeker:

   1. Niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC) behandeld binnen de laatste 24 maanden die als volledig genezen wordt beschouwd.
   2. Huidkanker (niet-melanoom of melanoom) behandeld binnen de laatste 24 maanden die als volledig genezen wordt beschouwd.
   3. Niet-invasieve baarmoederhalskanker behandeld binnen de laatste 24 maanden die als volledig genezen wordt beschouwd.

   4. Gelokaliseerde prostaatkanker (N0M0):

      • met een Gleason-score van 6, behandeld binnen de laatste 24 maanden of onbehandeld en onder surveillance,
      • met een Gleason-score van 3+4 die meer dan 6 maanden voorafgaand aan volledige studiescreening is behandeld en wordt beschouwd als een zeer laag risico op recidief,
      • of voorgeschiedenis van gelokaliseerde prostaatkanker en androgeendeprivatietherapie ondergaand en beschouwd als een zeer laag risico op recidief.

   5. Borstkanker:

      - lobulair carcinoma in situ of ductaal carcinoma in situ dat als volledig genezen wordt beschouwd.

   6. Deelnemer heeft een curatieve therapie ondergaan en wordt na 5 jaar als genezen beschouwd zonder bewijs van ziekte recidief sinds aanvang van die therapie.

6. Een van de volgende cardiale criteria:

   • Patiënt met factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, elektrolytafwijkingen (inclusief: Serum/plasma kalium < LLN; Serum/plasma magnesium < LLN; Serum/plasma calcium < LLN) congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of enige gelijktijdige medicatie bekend om het QT-interval te verlengen en Torsades de Pointes te veroorzaken. (details in Bijlage 11: Medicijnen met Potentieel voor QT-Intervalverlenging)
7. Behandeling met verboden medicatie (gelijktijdige antikankertherapie inclusief chemotherapie, bestraling, hormonale behandeling [behalve corticosteroïden en megesterolacetaat], of immunotherapie) ≤ 14 dagen voorafgaand aan behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel
8. Enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloeddiathese, of bekende actieve infectie (binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dag van studiebehandeling); screening voor chronische aandoeningen is niet vereist

9. Deelnemer heeft bij Screening:

   • Positief hepatitis B (hepatitis B-virus [HBV]) oppervlakte-antigeen (HBsAg) Opmerking: Deelnemers met een eerdere geschiedenis van HBV aangetoond door positieve kernantistof komen in aanmerking als ze bij Screening 1) een negatieve HBsAg hebben en 2) een HBV-DNA (virale lading) onder de ondergrens van kwantificering, volgens lokale testen. Deelnemers met een positieve HBsAg door recente vaccinatie komen in aanmerking als HBV-DNA (virale lading) onder de ondergrens van kwantificering is, volgens lokale testen.
   • Positief hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV]) antistof (anti-HCV) Opmerking: Deelnemers met een eerdere geschiedenis van HCV die antivirale behandeling hebben voltooid en vervolgens gedocumenteerd HCV-RNA onder de ondergrens van kwantificering hebben volgens lokale testen komen in aanmerking.
   • Andere klinisch actieve infectieuze leverziekte

10. Deelnemer is positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), met 1 of meer van de volgende:

    • Niet ontvangend van hoogactieve antiretrovirale therapie (ART)
    • Een wijziging in ART binnen 6 maanden voor aanvang van screening heeft gehad
    • ART ontvangend die mogelijk interfereert met studiebehandeling
    • CD4-aantal <350 bij screening
    • AIDS-definiërende opportunistische infectie binnen 6 maanden na aanvang van screening
    • Niet instemmend met starten van ART en ART >4 weken gebruiken plus HIV-virale lading <400 kopieën/mL aan het einde van de 4-weken periode (om te zorgen dat ART wordt verdragen en HIV onder controle is).
11. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen drie halfwaardetijden van de verbinding of 3 maanden, afhankelijk van wat langer is.
12. Refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale ziekten, onvermogen om het geformuleerde product in te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van het studie geneesmiddel zou belemmeren.
13. Actieve tuberculose
14. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
15. Aanwezigheid van actieve gastro-intestinale (GI) ziekte (inclusief GI-bloeding of ulceratie) of andere aandoening die GI-absorptie kan beïnvloeden (bijv. malabsorptiesyndroom, voorgeschiedenis van galwegziekte), inclusief refractaire misselijkheid of braken, of chronische GI-ziekte die absorptie of tolerantie voor orale medicatie kan beïnvloeden
16. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid of intolerantie voor actieve of inactieve hulpstoffen van het studie geneesmiddel of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse
17. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van de studie (geldt voor zowel onderzoekspersoneel en/of personeel op de studielocatie)
18. Ongecontroleerde medische, psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die interfereren met de veiligheid van de patiënt, het vermogen om geïnformeerde toestemming te verlenen, of het vermogen om zich aan het protocol te houden.
19. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan de studie zou moeten deelnemen als de patiënt waarschijnlijk niet zal voldoen aan studieprocedures, beperkingen en vereisten.

20. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante cardiovasculaire ziekte, waaronder maar niet beperkt tot het volgende:

    • Diagnose van diepe veneuze trombose of longembolie binnen 4 weken voor inschrijving, of een van de volgende binnen 24 weken voor inschrijving: myocardinfarct, instabiele angina, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, coronaire/perifere arteriële bypass, of acuut coronair syndroom (Opmerking: klinisch niet-significante trombose, zoals niet-obstructieve katheter-geassocieerde trombus, of incidentele of asymptomatische longembolie, is niet uitsluitend)
    • Deelnemer heeft een significante genetische aanleg voor veneuze trombo-embolische gebeurtenissen (VTE; zoals Factor V Leiden).
    • Deelnemer heeft een eerdere voorgeschiedenis van VTE en is niet op passende therapeutische anticoagulatie volgens NCCN of lokale richtlijnen.
    • Ongecontroleerde hypokaliëmie of klinisch significante hartritmestoornis of elektrofysiologische ziekte (bijv. plaatsing van implanteerbare cardioverter-defibrillator of atriumfibrilleren met ongecontroleerde frequentie).
    • Ongecontroleerde (aanhoudende) hypertensie ondanks optimale behandeling: systolische bloeddruk > 160 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg.
    • Congestief hartfalen (CHF) gedefinieerd als New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV (zie Bijlage 8: New York Heart Association Criteria) of ziekenhuisopname voor CHF (elke NYHA-klasse) binnen 6 maanden na inschrijving.
    • Pericarditis, pericardiale effusie, of myocarditis die klinisch instabiel is. Pericardiale effusie beschouwd als gevolg van de bestudeerde ziekte is toegestaan als klinisch stabiel bij screening.
21. Deelnemer ontvangt momenteel een medicatie of kruidensupplement bekend als een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A4/5-inducer en is niet in staat om het gebruik te stoppen voor een geschikte uitwasperiode voorafgaand aan inschrijving (details in Bijlage 12: Verboden of Beperkte Medicatie en Therapieën).