Kollaborative klinisch-translationale Kohorte von Amivantamab plus Lazertinib und Amivantamab plus Chemotherapie bei Patienten mit EGFR-mutiertem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem/rezidivierendem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (INSTAR-Studie) (INSTAR)

Einschlusskriterien:

1. 19 Jahre und älter
2. Abgabe der Einwilligungserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes, rezidivierendes oder metastasiertes NSCLC, durchgeführt an einer Biopsie und in der Lage, eine gepaarte Biopsie während der Behandlung (C3D1) durchzuführen
4. Dokumentierte aktivierende EGFR-Mutation (Exon-19-Deletion oder L858R)
5. Messbare Erkrankung definiert nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-Kriterien
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) von 0-1
7. Rückbildung aller akuten toxischen Wirkungen vorangegangener Chemotherapie, Strahlentherapie oder chirurgischer Eingriffe gemäß National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0: ≤ Grad 1

8. Der Patient sollte folgende Anforderungen erfüllen.

   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x obere Grenze des Normalbereichs (ULN)
   • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom und konjugiertem Bilirubin innerhalb des Normalbereichs können in die Studie aufgenommen werden; in diesem Fall wird dokumentiert, dass der Patient basierend auf den konjugierten Bilirubinwerten geeignet war)
   • Leukozyten ≥ 3,0 x 10³/µL
   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL, ohne Bluttransfusionen in den 28 Tagen vor Studieneintritt
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10³/µL
   • Thrombozyten ≥ 75 x 10³/µL
   • Kreatinin ≤ 1,5 x obere Grenze des Normalbereichs (ULN) ODER Kreatinin-Clearance (Details in Anhang 10. Cockcroft-Gault-Formel für geschätzte Kreatinin-Clearance) >50 mL/min für Patienten mit Kreatininwerten >1,5 x obere Grenze über dem institutsinternen Normalwert
9. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
10. Männlich oder weiblich (gemäß ihrer Fortpflanzungsorgane und Funktionen, die durch Chromosomenkomplement bei der Geburt zugewiesen wurden).

11. Eine Frau, die orale Kontrazeptiva verwendet, muss eine zusätzliche Barrieren-Kontrazeptivmethode anwenden (Details in Anhang 5: Kontrazeptivleitfaden). Eine weibliche Teilnehmerin muss eine der folgenden Bedingungen erfüllen (wie in Anhang 5: Kontrazeptivleitfaden definiert)

    1. Nicht gebärfähig: prämenarchal; postmenopausal (>45 Jahre mit Amenorrhoe für mindestens 12 Monate); dauerhaft sterilisiert (z.B. beidseitiger Tubenverschluss, Hysterektomie, beidseitige Salpingektomie, beidseitige Ovarektomie); oder anderweitig unfähig, schwanger zu werden.

    2. Gebärfähig und praktiziert mindestens eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung, die mit lokalen Vorschriften bezüglich der Verwendung von Verhütungsmethoden für Teilnehmer an klinischen Studien übereinstimmt, wie unten beschrieben:

       • Praktiziert wahre Enthaltsamkeit (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Teilnehmerin entspricht), definiert als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während der gesamten Studiendauer und für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Periodische Enthaltsamkeit (Kalender-, symptothermale, postovulatorische Methoden) gilt nicht als akzeptable Verhütungsmethode.
       • Hat einen einzigen Partner, der vasektomiert ist.
       • Praktiziert 2 Verhütungsmethoden, darunter eine hochwirksame Methode (d.h. etablierte Anwendung oraler, intravaginaler, transdermaler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden; Platzierung eines Intrauterinpessars [IUP] oder Intrauterinsystems [IUS], Tubenligaturverfahren gemäß lokalen Vorschriften), UND eine zweite Methode (z.B. Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Suppositorium oder Okklusivkappe [Diaphragma oder Zervix-/Vaginalkappen] mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Suppositorium).
       • Teilnehmerinnen müssen zustimmen, die Empfängnisverhütung während der gesamten Studie und bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung fortzusetzen.

    Hinweis: Wenn sich die Gebärfähigkeit nach Studienbeginn ändert (z.B. Frau, die nicht heterosexuell aktiv war, wird aktiv, prämenarchale Frau erlebt Menarche), muss die Frau eine Verhütungsmethode beginnen, einschließlich einer hochwirksamen Methode, wie oben beschrieben.

12. Eine weibliche Teilnehmerin mit Gebärfähigkeit muss ein negatives Serum (b-humanes Choriongonadotropin [b-hCG]) beim Screening (innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung) haben und muss weiteren Serum- oder Urinschwangerschaftstests während der Studie vor Tag 1 jedes Zyklus und am Studienende zustimmen.
13. Eine Frau muss zustimmen, während der Studie und für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keine Eizellen (Ova, Oozyten) zu spenden oder für die assistierte Reproduktion einzufrieren. Weibliche Teilnehmerinnen sollten die Kryokonservierung von Eizellen vor der Studienbehandlung in Betracht ziehen, da Krebsbehandlungen die Fruchtbarkeit beeinträchtigen können.
14. Ein männlicher Teilnehmer muss während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kondom tragen, wenn er an einer Aktivität teilnimmt, die den Übergang von Ejakulat zu einer anderen Person ermöglicht.
15. Wenn die Partnerin des männlichen Teilnehmers eine gebärfähige Frau ist, muss der männliche Teilnehmer ein Kondom mit oder ohne Spermizid verwenden und die Partnerin des männlichen Teilnehmers muss ebenfalls eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Anhang 5: Kontrazeptivleitfaden). Ein vasektomierter männlicher Teilnehmer muss weiterhin ein Kondom (mit oder ohne Spermizid) verwenden, aber die Partnerin ist nicht verpflichtet, Verhütungsmittel zu verwenden.
16. Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung (je nachdem, was später eintritt) keine Spermien zu Reproduktionszwecken zu spenden. Männliche Teilnehmer sollten die Kryokonservierung von Spermien vor der Studienbehandlung in Betracht ziehen, da Krebsbehandlungen die Fruchtbarkeit beeinträchtigen können.
17. Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während der Teilnahme an dieser Studie und für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung (je nachdem, was später eintritt) nicht zu planen, ein Kind zu zeugen.

Ausschlusskriterien:

1. Leptomeningeale Karzinomatose oder unkontrollierte zentralnervöse (ZNS) Metastasen
2. Symptomatische Rückenmarkskompression, die nicht definitiv mit Operation oder Bestrahlung behandelt wurde
3. Frühere medizinische Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, medikamenteninduzierter interstitieller Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Hinweis auf klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung
4. Patienten, die bekannt serologisch positiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind

5. Der Teilnehmer hat eine gleichzeitige oder frühere Malignität außer der untersuchten Erkrankung. Die folgenden Ausnahmen erfordern Rücksprache mit dem Hauptprüfer:

   1. Nicht-muskelinvasiver Blasenkrebs (NMIBC), behandelt innerhalb der letzten 24 Monate, der als vollständig geheilt gilt.
   2. Hautkrebs (nicht-melanom oder Melanom), behandelt innerhalb der letzten 24 Monate, der als vollständig geheilt gilt.
   3. Nicht-invasiver Gebärmutterhalskrebs, behandelt innerhalb der letzten 24 Monate, der als vollständig geheilt gilt.

   4. Lokalisierter Prostatakrebs (N0M0):

      • mit einem Gleason-Score von 6, behandelt innerhalb der letzten 24 Monate oder unbehandelt und unter Überwachung,
      • mit einem Gleason-Score von 3+4, der mehr als 6 Monate vor dem vollständigen Studienscreening behandelt wurde und als sehr geringes Rezidivrisiko eingestuft wird,
      • oder Vorgeschichte von lokalisiertem Prostatakrebs und erhält Androgendeprivationstherapie und gilt als sehr geringes Rezidivrisiko.

   5. Brustkrebs:

      - lobuläres Carcinoma in situ oder duktales Carcinoma in situ, das als vollständig geheilt gilt.

   6. Der Teilnehmer hat eine kurative Therapie durchlaufen und gilt nach 5 Jahren ohne Hinweis auf Krankheitsrückfall seit Beginn dieser Therapie als geheilt.

6. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

   • Patient mit Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder arrhythmischen Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Elektrolytstörungen (einschließlich: Serum-/Plasma-Kalium < LLN; Serum-/Plasma-Magnesium < LLN; Serum-/Plasma-Kalzium < LLN), angeborenes Long-QT-Syndrom, familiäre Vorgeschichte von Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder jegliche begleitende Medikation, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängert und Torsades de Pointes verursacht. (Details in Anhang 11: Medikamente mit Potenzial zur QT-Intervall-Verlängerung)
7. Behandlung mit verbotenen Medikamenten (gleichzeitige Antikrebstherapie einschließlich Chemotherapie, Bestrahlung, Hormonbehandlung [außer Kortikosteroiden und Megestrolacetat] oder Immuntherapie) ≤ 14 Tage vor Behandlung mit einem Prüfpräparat
8. Jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsneigung, oder bekannte aktive Infektion (innerhalb von 2 Wochen vor dem ersten Tag der Studienmedikamentenbehandlung); Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich

9. Der Teilnehmer hat beim Screening:

   • Positives Hepatitis B (Hepatitis-B-Virus [HBV]) Oberflächenantigen (HBsAg) Hinweis: Teilnehmer mit früherer HBV-Vorgeschichte, nachgewiesen durch positiven Core-Antikörper, sind geeignet, wenn sie beim Screening 1) ein negatives HBsAg und 2) eine HBV-DNA (Viruslast) unterhalb der unteren Nachweisgrenze gemäß lokaler Testung haben. Teilnehmer mit positivem HBsAg aufgrund kürzlicher Impfung sind geeignet, wenn die HBV-DNA (Viruslast) unterhalb der unteren Nachweisgrenze gemäß lokaler Testung liegt.
   • Positiver Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV]) Antikörper (Anti-HCV) Hinweis: Teilnehmer mit früherer HCV-Vorgeschichte, die eine antivirale Behandlung abgeschlossen haben und anschließend dokumentierte HCV-RNA unterhalb der unteren Nachweisgrenze gemäß lokaler Testung haben, sind geeignet.
   • Andere klinisch aktive infektiöse Lebererkrankung

10. Der Teilnehmer ist positiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV), mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale:

    • Erhält keine hochaktive antiretrovirale Therapie (ART)
    • Hat eine Änderung der ART innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Screenings
    • Erhält ART, die mit der Studienbehandlung interferieren kann
    • CD4-Zahl <350 beim Screening
    • AIDS-definierende opportunistische Infektion innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Screenings
    • Stimmt nicht zu, ART zu beginnen und >4 Wochen auf ART zu sein plus HIV-Viruslast <400 Kopien/mL am Ende des 4-Wochen-Zeitraums (um sicherzustellen, dass ART vertragen wird und HIV kontrolliert ist).
11. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von drei Halbwertszeiten der Substanz oder 3 Monaten, je nachdem, was länger ist.
12. Therapierefraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische gastrointestinale Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken oder frühere signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Absorption des Studienmedikaments verhindern würde.
13. Aktive Tuberkulose
14. Schwangere oder stillende Frauen
15. Vorhandensein aktiver gastrointestinaler (GI) Erkrankungen (einschließlich GI-Blutung oder Ulzeration) oder anderer Zustände, die die GI-Absorption beeinflussen könnten (z.B. Malabsorptionssyndrom, Vorgeschichte von Gallenwegserkrankungen), einschließlich therapierefraktärer Übelkeit oder Erbrechen oder chronischer GI-Erkrankungen, die die Absorption oder Verträglichkeit oraler Medikamente beeinflussen können
16. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Wirk- oder Hilfsstoffen des Studienmedikaments oder Medikamenten mit ähnlicher chemischer Struktur oder Klasse
17. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Prüfpersonal und/oder Personal am Studienort)
18. Unkontrollierte medizinische, psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die die Sicherheit des Patienten, die Fähigkeit zur Abgabe der Einwilligungserklärung oder die Fähigkeit zur Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen.
19. Einschätzung des Prüfers, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn der Patient voraussichtlich nicht in der Lage ist, Studienverfahren, -einschränkungen und -anforderungen einzuhalten.

20. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

    • Diagnose von tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss oder eines der folgenden innerhalb von 24 Wochen vor Einschluss: Myokardinfarkt, instabile Angina, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, koronare/periphere Bypass-Operation oder akutes Koronarsyndrom (Hinweis: klinisch nicht signifikante Thrombosen, wie nicht-obstruktive katheterassoziierten Thromben oder inzidentelle oder asymptomatische Lungenembolien, sind nicht ausschließend)
    • Der Teilnehmer hat eine signifikante genetische Prädisposition für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE; wie Faktor-V-Leiden).
    • Der Teilnehmer hat eine frühere VTE-Vorgeschichte und erhält keine angemessene therapeutische Antikoagulation gemäß NCCN oder lokalen Leitlinien.
    • Unkontrollierte Hypokaliämie oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder elektrophysiologische Erkrankungen (z.B. Platzierung eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators oder Vorhofflimmern mit unkontrollierter Frequenz).
    • Unkontrollierte (persistierende) Hypertonie trotz optimaler Behandlung: systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg.
    • Herzinsuffizienz (CHF) definiert als New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV (siehe Anhang 8: New York Heart Association-Kriterien) oder Hospitalisierung wegen CHF (jede NYHA-Klasse) innerhalb von 6 Monaten nach Einschluss.
    • Perikarditis, Perikarderguss oder Myokarditis, die klinisch instabil sind. Perikarderguss, der auf die untersuchte Erkrankung zurückzuführen ist, ist erlaubt, wenn er beim Screening klinisch stabil ist.
21. Der Teilnehmer erhält derzeit ein Medikament oder pflanzliches Ergänzungsmittel, das als starker Cytochrom P450 (CYP) 3A4/5-Induktor bekannt ist, und ist nicht in der Lage, die Anwendung für eine angemessene Washout-Periode vor Einschluss zu beenden (Details in Anhang 12: Verbotene oder eingeschränkte Medikamente und Therapien).