Cohorte clinico-traslazionale collaborativa di Amivantamab più Lazertinib e Amivantamab più Chemioterapia in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR-mutante, localmente avanzato o metastatico/recidivante (Studio INSTAR) (INSTAR)

Criteri di inclusione:

1. 19 anni o più
2. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
3. NSCLC localmente avanzato, recidivante o metastatico confermato istologicamente o citologicamente, eseguito su una biopsia e in grado di eseguire una biopsia appaiata durante il trattamento (C3D1)
4. Documentata mutazione EGFR attivante (delezione dell'esone 19 o L858R)
5. Malattia misurabile definita dai criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
6. Stato di performance (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
7. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti chemioterapie, radioterapie o procedure chirurgiche secondo il National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versione 5.0: ≤ grado 1

8. Il paziente deve soddisfare i seguenti requisiti.

   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2.5 x limite superiore del normale (ULN)
   • Bilirubina ≤ 1.5 x ULN (i pazienti con sindrome di Gilbert documentata e bilirubina coniugata entro il range normale possono essere ammessi allo studio; in questo caso, sarà documentato che il paziente era eleggibile in base ai livelli di bilirubina coniugata)
   • Leucociti ≥ 3.0 x 10^3/μL
   • Emoglobina ≥ 9.0 g/dL, senza trasfusioni di sangue nei 28 giorni precedenti l'ingresso nello studio
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.5 x 10^3/μL
   • Piastrine ≥ 75 x 10^3/μL
   • Creatinina ≤ 1.5 x limite superiore del normale (ULN) O clearance della creatinina (dettagli nell'Appendice 10. Formula di Cockcroft-Gault per la clearance stimata della creatinina) >50 mL/min per pazienti con livelli di creatinina >1.5 x limite superiore rispetto al normale istituzionale
9. Capacità di deglutire farmaci orali
10. Maschio o femmina (secondo i loro organi e funzioni riproduttive assegnati dal complemento cromosomico alla nascita).

11. Una donna che usa contraccettivi orali deve utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo (dettagli nell'Appendice 5: Guida alla contraccezione). Una partecipante di sesso femminile deve essere una delle seguenti (come definito nell'Appendice 5: Guida alla contraccezione)

    1. Non in età fertile: premenarca; postmenopausa (>45 anni di età con amenorrea per almeno 12 mesi); sterilizzata permanentemente (ad es., occlusione tubarica bilaterale, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale); o altrimenti incapace di gravidanza.

    2. In età fertile e pratica almeno 1 metodo altamente efficace di controllo delle nascite coerente con le normative locali riguardanti l'uso di metodi contraccettivi per partecipanti a studi clinici, come descritto di seguito:

       • Pratica la vera astinenza (quando ciò è in linea con lo stile di vita preferito e usuale del partecipante), definita come astenersi da rapporti eterosessuali per l'intero periodo dello studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. L'astinenza periodica (metodi del calendario, sintotermico, post-ovulazione) non è considerata un metodo contraccettivo accettabile.
       • Avere un unico partner vasectomizzato.
       • Pratica 2 metodi di contraccezione, incluso un metodo altamente efficace (cioè, uso consolidato di metodi contraccettivi ormonali orali, intravaginali, transdermici, iniettati o impiantati; posizionamento di un dispositivo intrauterino [IUD] o sistema intrauterino [IUS], procedure di legatura delle tube coerenti con le normative locali), E, un secondo metodo (ad es., preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposto spermicida o cappuccio occlusivo [diaframma o cappucci cervicali/vaginali] con schiuma/gel/pellicola/crema/supposto spermicida).
       • I partecipanti devono accettare di continuare la contraccezione per tutto lo studio e continuare per 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

    Nota: Se il potenziale di fertilità cambia dopo l'inizio dello studio (ad es., una donna non eterosessualmente attiva diventa attiva, una donna premenarca sperimenta il menarca) la donna deve iniziare un metodo di controllo delle nascite, incluso 1 metodo altamente efficace, come descritto sopra.

12. Una partecipante di sesso femminile in età fertile deve avere un test sierologico negativo (b-gonadotropina corionica umana [b-hCG]) allo screening (entro 72 ore dalla prima dose di somministrazione del trattamento in studio) e deve accettare ulteriori test di gravidanza sierologici o urinari durante lo studio prima del Giorno 1 di ogni ciclo e alla Fine dello Studio.
13. Una donna deve accettare di non donare ovuli (ova, ovociti) o congelarli per uso futuro ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le partecipanti di sesso femminile dovrebbero considerare la preservazione degli ovuli prima del trattamento in studio poiché i trattamenti antitumorali possono compromettere la fertilità.
14. Un partecipante di sesso maschile deve indossare un preservativo quando si impegna in qualsiasi attività che consenta il passaggio dell'eiaculato a un'altra persona durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
15. Se il partner del partecipante di sesso maschile è una donna in età fertile, il partecipante di sesso maschile deve usare il preservativo con o senza spermicida e la partner femminile del partecipante di sesso maschile deve anche praticare un metodo di contraccezione altamente efficace (vedi Appendice 5: Guida alla contraccezione). Un partecipante di sesso maschile vasectomizzato deve comunque usare un preservativo (con o senza spermicida), ma il partner non è tenuto a usare contraccezione.
16. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di non donare spermatozoi ai fini della riproduzione durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio (quale che venga per ultima). I partecipanti di sesso maschile dovrebbero considerare la preservazione dello sperma prima del trattamento in studio poiché i trattamenti antitumorali possono compromettere la fertilità.
17. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di non pianificare di avere figli mentre è arruolato in questo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio (quale che venga per ultima).

Criteri di esclusione:

1. Carcinomatosi leptomeningea o metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non controllate
2. Compressione sintomatica del midollo spinale che non è stata trattata definitivamente con chirurgia o radioterapia
3. Anamnesi di malattia interstiziale polmonare, malattia interstiziale polmonare indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto trattamento con steroidi, o qualsiasi evidenza di malattia interstiziale polmonare clinicamente attiva
4. Pazienti noti per essere sierologicamente positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

5. Il partecipante ha una neoplasia concomitante o precedente diversa dalla malattia in studio. Le seguenti eccezioni richiedono consultazione con il Principal Investigator:

   1. Carcinoma della vescica non muscolo-invasivo (NMIBC) trattato negli ultimi 24 mesi considerato completamente guarito.
   2. Tumore della pelle (non melanoma o melanoma) trattato negli ultimi 24 mesi considerato completamente guarito.
   3. Carcinoma cervicale non invasivo trattato negli ultimi 24 mesi considerato completamente guarito.

   4. Carcinoma prostatico localizzato (N0M0):

      • con punteggio di Gleason 6, trattato negli ultimi 24 mesi o non trattato e sotto sorveglianza,
      • con punteggio di Gleason 3+4 trattato più di 6 mesi prima dello screening completo dello studio e considerato a rischio molto basso di recidiva,
      • o anamnesi di carcinoma prostatico localizzato e in terapia di deprivazione androgenica e considerato a rischio molto basso di recidiva.

   5. Carcinoma mammario:

      - carcinoma lobulare in situ o carcinoma duttale in situ considerato completamente guarito.

   6. Il partecipante ha subito terapia curativa ed è considerato guarito dopo 5 anni senza evidenza di recidiva di malattia dall'inizio di quella terapia.

6. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   • Paziente con qualsiasi fattore che aumenti il rischio di prolungamento del QTc o rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, anomalie elettrolitiche (incluso: Potassio sierico/plasmatico < LLN; Magnesio sierico/plasmatico < LLN; Calcio sierico/plasmatico < LLN) sindrome del QT lungo congenita, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegata sotto i 40 anni in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare Torsades de Pointes. (dettagli nell'Appendice 11: Farmaci con potenziale di prolungamento dell'intervallo QT)
7. Trattamento con farmaci proibiti (terapia antitumorale concomitante inclusa chemioterapia, radioterapia, trattamento ormonale [tranne corticosteroidi e acetato di megestrolo] o immunoterapia) ≤ 14 giorni prima del trattamento con un farmaco sperimentale
8. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate, inclusa ipertensione non controllata e diatesi emorragica attiva, o infezione attiva nota (entro 2 settimane prima del primo giorno di trattamento con il farmaco in studio); non è richiesto lo screening per condizioni croniche

9. Il partecipante ha allo Screening:

   • Antigene di superficie dell'epatite B (virus dell'epatite B [HBV]) positivo (HBsAg) Nota: I partecipanti con anamnesi precedente di HBV dimostrata da anticorpo core positivo sono eleggibili se hanno allo Screening 1) HBsAg negativo e 2) DNA dell'HBV (carica virale) sotto il limite inferiore di quantificazione, secondo test locali. I partecipanti con HBsAg positivo a causa di recente vaccinazione sono eleggibili se il DNA dell'HBV (carica virale) è sotto il limite inferiore di quantificazione, secondo test locali.
   • Anticorpo dell'epatite C (virus dell'epatite C [HCV]) positivo (anti-HCV) Nota: I partecipanti con anamnesi precedente di HCV che hanno completato il trattamento antivirale e hanno successivamente documentato RNA dell'HCV sotto il limite inferiore di quantificazione secondo test locali sono eleggibili.
   • Altra malattia infettiva epatica clinicamente attiva

10. Il partecipante è positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), con 1 o più dei seguenti:

    • Non in terapia antiretrovirale altamente attiva (ART)
    • Ha avuto un cambio di ART entro 6 mesi dall'inizio dello screening
    • In terapia ART che può interferire con il trattamento in studio
    • Conta CD4 <350 allo screening
    • Infezione opportunistica definente AIDS entro 6 mesi dall'inizio dello screening
    • Non accetta di iniziare ART ed essere in ART>4 settimane più avere carica virale dell'HIV <400 copie/mL alla fine del periodo di 4 settimane (per garantire che l'ART sia tollerato e l'HIV controllato).
11. Trattamento con un farmaco sperimentale entro tre emivite del composto o 3 mesi, quale che sia maggiore.
12. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento del farmaco in studio.
13. Tubercolosi attiva
14. Donne in gravidanza o allattamento
15. Presenza di malattia gastrointestinale (GI) attiva (incluso sanguinamento o ulcerazione GI) o altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento GI (ad es. sindrome da malassorbimento, anamnesi di malattia delle vie biliari), inclusa nausea o vomito refrattari, o malattia GI cronica che può influenzare l'assorbimento o la tolleranza ai farmaci orali
16. Anamnesi di ipersensibilità o intolleranza agli eccipienti attivi o inattivi del farmaco in studio o farmaci con struttura chimica o classe simile
17. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale investigatore che/o al personale del sito di studio)
18. Condizioni mediche, psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche non controllate che interferiscono con la sicurezza del paziente, la capacità di fornire consenso informato o la capacità di aderire al protocollo.
19. Giudizio dell'investigatore che il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.

20. Il partecipante ha un'anamnesi di malattia cardiovascolare clinicamente significativa inclusa, ma non limitata a quanto segue:

    • Diagnosi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 4 settimane prima dell'arruolamento, o uno qualsiasi dei seguenti entro 24 settimane prima dell'arruolamento: infarto miocardico, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, bypass arterioso coronarico/periferico, o sindrome coronarica acuta (Nota: trombosi clinicamente non significativa, come trombosi associata a catetere non ostruttiva, o embolia polmonare incidentale o asintomatica, non è esclusiva)
    • Il partecipante ha una predisposizione genetica significativa a eventi tromboembolici venosi (VTE; come il Fattore V Leiden).
    • Il partecipante ha un'anamnesi precedente di VTE e non è in appropriata terapia anticoagulante secondo le linee guida NCCN o locali.
    • Ipokaliemia non controllata o aritmia cardiaca clinicamente significativa o malattia elettrofisiologica (ad es., posizionamento di defibrillatore cardioverter impiantabile o fibrillazione atriale con frequenza non controllata).
    • Ipertensione non controllata (persistente) nonostante trattamento ottimale: pressione sanguigna sistolica > 160 mmHg o pressione sanguigna diastolica > 100 mmHg.
    • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) definita come classe New York Heart Association (NYHA) III-IV (vedi Appendice 8: Criteri della New York Heart Association) o ospedalizzazione per CHF (qualsiasi classe NYHA) entro 6 mesi dall'arruolamento.
    • Pericardite, versamento pericardico o miocardite clinicamente instabili. Il versamento pericardico considerato dovuto alla malattia in studio è permesso se clinicamente stabile allo screening.
21. Il partecipante sta attualmente ricevendo un farmaco o integratore erboristico noto per essere un forte induttore del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 e non è in grado di interrompere l'uso per un appropriato periodo di washout prima dell'arruolamento (dettagli nell'Appendice 12: Farmaci e Terapie Proibiti o Limitati).