Совместное клинико-трансляционное когортное исследование амивантамаба плюс лазертиниба и амивантамаба плюс химиотерапии у пациентов с EGFR-мутантным, местно-распространенным или метастатическим/рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого (исследование INSTAR) (INSTAR)

Критерии включения:

1. 19 лет и старше
2. Предоставление информированного согласия до проведения любых процедур, специфичных для исследования
3. Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный, рецидивирующий или метастатический НМРЛ, выполненный на биопсии и способный выполнить парную биопсию во время лечения (C3D1)
4. Документированная активирующая мутация EGFR (делеция экзона 19 или L858R)
5. Измеряемое заболевание, определенное по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
6. Статус работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0-1
7. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей химиотерапии, лучевой терапии или хирургических процедур до степени ≤1 по Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) версии 5.0

8. Пациент должен соответствовать следующим требованиям.

   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × верхний предел нормы (ВПН)
   • Билирубин ≤ 1,5 × ВПН (пациенты с документированным синдромом Жильбера и конъюгированным билирубином в пределах нормы могут быть допущены к исследованию; в этом случае будет задокументировано, что пациент был включен на основе уровней конъюгированного билирубина)
   • Лейкоциты ≥ 3,0 × 10^3/мкл
   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл, без переливаний крови в течение 28 дней до включения в исследование
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10^3/мкл
   • Тромбоциты ≥ 75 × 10^3/мкл
   • Креатинин ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВПН) ИЛИ клиренс креатинина (подробности в Приложении 10. Формула Кокрофта-Голта для расчета клиренса креатинина) >50 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина >1,5 × верхнего предела нормы в учреждении
9. Способность проглатывать пероральные препараты
10. Мужской или женский пол (в соответствии с репродуктивными органами и функциями, определенными хромосомным набором при рождении).

11. Женщина, использующая оральные контрацептивы, должна применять дополнительный барьерный метод контрацепции (подробности в Приложении 5: Руководство по контрацепции). Женщина-участница должна быть либо следующей (как определено в Приложении 5: Руководство по контрацепции)

    1. Не детородного потенциала: пременархе; постменопауза (>45 лет с аменореей не менее 12 месяцев); постоянно стерилизована (например, двусторонняя трубная окклюзия, гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия); или иным образом неспособна к беременности.

    2. Детородного потенциала и применяющая по крайней мере 1 высокоэффективный метод контрацепции в соответствии с местными нормативными актами относительно использования методов контрацепции для участников клинических исследований, как описано ниже:

       • Практикующая истинное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участницы), которое определяется как воздержание от гетеросексуальных половых контактов в течение всего периода исследования и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. Периодическое воздержание (календарный, симптомотермальный, постовуляционный методы) не считается приемлемым методом контрацепции.
       • Имеющая единственного партнера, которому проведена вазэктомия.
       • Применяющая 2 метода контрацепции, включая один высокоэффективный метод (т.е. установленное использование оральных, интравагинальных, трансдермальных, инъекционных или имплантируемых гормональных методов контрацепции; установка внутриматочного устройства [ВМС] или внутриматочной системы [ВМС], процедуры перевязки маточных труб в соответствии с местными нормативными актами), И второй метод (например, презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием или окклюзионный колпачок [диафрагма или цервикальный/влагалищный колпачок] со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием).
       • Участницы должны согласиться продолжать контрацепцию на протяжении всего исследования и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.

    Примечание: Если детородный потенциал изменится после начала исследования (например, женщина, не ведущая гетеросексуальную половую жизнь, становится активной, у пременархальной женщины наступает менархе), женщина должна начать метод контрацепции, включая 1 высокоэффективный метод, как описано выше.

12. Женщина-участница детородного потенциала должна иметь отрицательный результат анализа сыворотки на бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ) при скрининге (в течение 72 часов до первой дозы исследуемого лечения) и согласиться на дальнейшие анализы сыворотки или мочи на беременность во время исследования до 1 дня каждого цикла и в конце исследования.
13. Женщина должна согласиться не сдавать яйцеклетки (овы, ооциты) или не замораживать их для будущего использования с целью вспомогательной репродукции во время исследования и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. Женщины-участницы должны рассмотреть сохранение яйцеклеток до начала лечения, поскольку противоопухолевые методы лечения могут нарушить фертильность.
14. Мужчина-участник должен использовать презерватив при любой деятельности, допускающей попадание эякулята к другому человеку, во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.
15. Если партнер мужчины-участника является женщиной детородного потенциала, мужчина-участник должен использовать презерватив с или без спермицида, и партнерша мужчины-участника также должна применять высокоэффективный метод контрацепции (см. Приложение 5: Руководство по контрацепции). Мужчина-участник, которому проведена вазэктомия, все равно должен использовать презерватив (с или без спермицида), но партнерше не требуется использовать контрацепцию.
16. Мужчина-участник должен согласиться не сдавать сперму для целей репродукции во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения (в зависимости от того, что наступит позже). Мужчины-участники должны рассмотреть сохранение спермы до начала лечения, поскольку противоопухолевые методы лечения могут нарушить фертильность.
17. Мужчина-участник должен согласиться не планировать отцовство детей во время участия в этом исследовании и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого лечения (в зависимости от того, что наступит позже).

Критерии исключения:

1. Карциноматоз мягкой мозговой оболочки или неконтролируемые метастазы в центральной нервной системе (ЦНС)
2. Симптоматическая компрессия спинного мозга, которая не была окончательно вылечена хирургическим путем или лучевой терапией
3. Интерстициальная болезнь легких в анамнезе, лекарственно-индуцированная интерстициальная болезнь легких, лучевой пневмонит, потребовавший лечения стероидами, или любые признаки клинически активной интерстициальной болезни легких
4. Пациенты, у которых известно серопозитивный статус по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ)

5. У участника есть сопутствующее или предшествующее злокачественное новообразование, кроме изучаемого заболевания. Следующие исключения требуют консультации с главным исследователем:

   1. Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП), леченный в течение последних 24 месяцев и считающийся полностью излеченным.
   2. Рак кожи (немеланомный или меланомный), леченный в течение последних 24 месяцев и считающийся полностью излеченным.
   3. Неинвазивный рак шейки матки, леченный в течение последних 24 месяцев и считающийся полностью излеченным.

   4. Локализованный рак предстательной железы (N0M0):

      • с оценкой по шкале Глисона 6, леченный в течение последних 24 месяцев или нелеченный и находящийся под наблюдением,
      • с оценкой по шкале Глисона 3+4, который был пролечен более чем за 6 месяцев до полного скрининга исследования и считается имеющим очень низкий риск рецидива,
      • или анамнез локализованного рака предстательной железы и получающий андроген-депривационную терапию и считающийся имеющим очень низкий риск рецидива.

   5. Рак молочной железы:

      - дольковая карцинома in situ или протоковая карцинома in situ, которые считаются полностью излеченными.

   6. Участник прошел радикальную терапию и считается излеченным после 5 лет без признаков рецидива заболевания с момента начала этой терапии.

6. Любой из следующих кардиологических критериев:

   • Пациент с любыми факторами, повышающими риск удлинения интервала QT или риск аритмических событий, такими как сердечная недостаточность, электролитные нарушения (включая: сывороточный/плазменный калий < НГН; сывороточный/плазменный магний < НГН; сывороточный/плазменный кальций < НГН), врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любой сопутствующий препарат, известный как удлиняющий интервал QT и вызывающий пируэтную тахикардию. (подробности в Приложении 11: Препараты с потенциалом удлинения интервала QT)
7. Лечение запрещенными препаратами (сопутствующая противоопухолевая терапия, включая химиотерапию, лучевую терапию, гормональное лечение [кроме кортикостероидов и мегестрола ацетата] или иммунотерапию) ≤ 14 дней до лечения исследуемым препаратом
8. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию и активные геморрагические диатезы, или известная активная инфекция (в течение 2 недель до первого дня лечения исследуемым препаратом); скрининг хронических состояний не требуется

9. У участника при скрининге:

   • Положительный поверхностный антиген гепатита B (вирус гепатита B [HBV]) (HBsAg) Примечание: Участники с предшествующим анамнезом HBV, подтвержденным положительным ядерным антителом, имеют право на участие, если при скрининге у них 1) отрицательный HBsAg и 2) ДНК HBV (вирусная нагрузка) ниже нижнего предела количественного определения по местному тестированию. Участники с положительным HBsAg из-за недавней вакцинации имеют право на участие, если ДНК HBV (вирусная нагрузка) ниже нижнего предела количественного определения по местному тестированию.
   • Положительное антитело к гепатиту C (вирус гепатита C [HCV]) (anti-HCV) Примечание: Участники с предшествующим анамнезом HCV, которые завершили противовирусное лечение и впоследствии имеют документированную РНК HCV ниже нижнего предела количественного определения по местному тестированию, имеют право на участие.
   • Другое клинически активное инфекционное заболевание печени

10. Участник положителен на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) с одним или более из следующих:

    • Не получает высокоактивную антиретровирусную терапию (АРТ)
    • Имел смену АРТ в течение 6 месяцев от начала скрининга
    • Получает АРТ, которая может мешать исследуемому лечению
    • Количество CD4 <350 при скрининге
    • Оппортунистическая инфекция, определяющая СПИД, в течение 6 месяцев от начала скрининга
    • Не соглашается начать АРТ и находиться на АРТ >4 недель плюс иметь вирусную нагрузку ВИЧ <400 копий/мл в конце 4-недельного периода (чтобы убедиться, что АРТ переносится и ВИЧ контролируется).
11. Лечение исследуемым препаратом в течение трех периодов полувыведения соединения или 3 месяцев, в зависимости от того, что больше.
12. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность проглотить препарат или предшествующая значительная резекция кишечника, которая препятствовала бы адекватному всасыванию исследуемого препарата.
13. Активный туберкулез
14. Женщины, которые беременны или кормят грудью
15. Наличие активного желудочно-кишечного (ЖК) заболевания (включая ЖК кровотечение или изъязвление) или другого состояния, которое может повлиять на ЖК всасывание (например, синдром мальабсорбции, анамнез заболевания желчевыводящих путей), включая рефрактерную тошноту или рвоту, или хроническое ЖК заболевание, которое может повлиять на всасывание или переносимость пероральных препаратов
16. Анамнез гиперчувствительности или непереносимости активных или неактивных вспомогательных веществ исследуемого препарата или препаратов со сходной химической структурой или классом
17. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу исследователя, так и/или персоналу на месте исследования)
18. Неконтролируемые медицинские, психологические, семейные, социологические или географические условия, которые мешают безопасности пациента, способности дать информированное согласие или способности соблюдать протокол.
19. Решение исследователя, что пациент не должен участвовать в исследовании, если пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.

20. У участника есть анамнез клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания, включая, но не ограничиваясь следующим:

    • Диагноз тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии в течение 4 недель до включения, или любое из следующих в течение 24 недель до включения: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака, шунтирование коронарных/периферических артерий или острый коронарный синдром (Примечание: клинически незначительный тромбоз, такой как необструктивный катетер-ассоциированный тромб, или случайная или бессимптомная тромбоэмболия легочной артерии, не является исключающим)
    • У участника есть значительная генетическая предрасположенность к венозным тромбоэмболическим событиям (ВТЭ; например, фактор V Лейден).
    • У участника есть предшествующий анамнез ВТЭ и он не получает соответствующую терапевтическую антикоагулянтную терапию в соответствии с рекомендациями NCCN или местными руководствами.
    • Неконтролируемая гипокалиемия или клинически значимая сердечная аритмия или электрофизиологическое заболевание (например, установка имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора или фибрилляция предсердий с неконтролируемой частотой).
    • Неконтролируемая (стойкая) гипертензия, несмотря на оптимальное лечение: систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.
    • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), определяемая как класс III-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. Приложение 8: Критерии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или госпитализация по поводу ЗСН (любой класс NYHA) в течение 6 месяцев от включения.
    • Перикардит, перикардиальный выпот или миокардит, которые клинически нестабильны. Перикардиальный выпот, считающийся обусловленным изучаемым заболеванием, разрешен, если он клинически стабилен при скрининге.
21. Участник в настоящее время получает препарат или растительную добавку, известную как сильный индуктор цитохрома P450 (CYP) 3A4/5, и не может прекратить использование на соответствующий период отмывки до включения (подробности в Приложении 12: Запрещенные или ограниченные препараты и терапии).