ニボルマブ＋AVD併用による小児、思春期および若年成人のCHL患者を対象とした第2相試験

選択基準：

1. 年齢 2歳以上21歳以下
2. 新規診断された早期（I/II）非巨大（<10cm）古典的ホジキンリンパ腫
3. ベースラインの駆出率が40%超
4. 十分な肝機能（直接ビリルビンが正常上限（ULN）の1.5倍未満、ただし上昇がギルバート病またはリンパ腫浸潤による場合を除く、およびASTおよび/またはALTがULNの3倍未満、ただしリンパ腫浸潤による場合は直接ビリルビンがULNの3倍未満またはASTおよび/またはALTがULNの5倍未満であれば適格とみなす）
5. 十分な腎機能（クレアチニンクリアランス ≥30 mL/分）、ただし疾患に関連する場合を除く
6. ECOGパフォーマンスステータス ≤2（Karnofsky ≥60%、付録参照）
7. 急速増殖性疾患がない場合、前治療からの interval は細胞傷害性または非細胞傷害性（免疫療法剤）で少なくとも14日間、または前治療の半減期の5倍（いずれか短い方）とする。急速増殖性疾患の患者には、臨床的利益のため、およびPIとの協議の上、必要に応じてステロイド投与が許可される。
8. 心疾患の既知の病歴または現在の症状がある患者、または心毒性のある薬剤による治療歴がある患者は、ニューヨーク心臓協会の機能分類を用いて心機能の臨床リスク評価を受けるべきである。本試験の適格条件として、患者はPI分類でクラス2Bまたはそれ以上でなければならない。

9. 外科的または生物学的に不妊でない限り：生殖能力のある女性は、効果的な避妊法に同意しなければならず、男性は少なくとも3ヶ月間、女性は最終治療後6ヶ月間避妊する必要がある。

   この化学療法の組み合わせがヒト胎児に与える影響は不明である。この理由から、本試験で使用されるこれらの薬剤は催奇形性があることが知られているため、生殖能力のある女性および男性は、試験参加前および試験参加期間中、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊；禁欲）を使用することに同意しなければならない。（妊娠評価ポリシー MDアンダーソン施設ポリシー #CLN1114参照）。これには、月経開始後（8歳という早い年齢から）から55歳までのすべての女性患者が含まれる。ただし、患者に以下の除外因子のいずれかが該当する場合は除く：

   • 閉経後（12ヶ月以上の連続した月経なし）。
   • 子宮摘出または両側卵巣摘出の既往。
   • 卵巣不全（卵胞刺激ホルモンとエストラジオールが閉経期範囲にあり、骨盤全体への放射線療法を受けたことがある）。
   • 両側卵管結紮またはその他外科的不妊手術の既往。

   承認された避妊法は以下の通り：ホルモン避妊（経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣リング）、子宮内避妊器具（IUD）、卵管結紮または子宮摘出、被験者/パートナーの精管切除後、埋め込み型または注射型避妊薬、コンドームと殺精子剤の併用。試験期間全体および薬剤ウォッシュアウト期間中に性的活動を行わないことは許容される方法であるが、定期的禁欲、リズム法、および膣外射精法は許容される避妊法ではない。女性が妊娠したか、妊娠の疑いがある場合、またはそのパートナーが本試験に参加している場合は、直ちに主治医に伝えるべきである。

10. 以下に詳述する治験についての説明文書を理解し、自発的に署名する能力。未成年の場合は、親/後見人の同意を得ること。

除外基準：

11）炎症性疾患（喘息など）に対するステロイドまたは緊急ステロイド（症候性縦隔腫瘤など）の72時間を超える投与を除き、リンパ腫に対する前治療として全身療法を受けた患者。

1. 体重10kg未満の患者
2. 薬剤（Nivo-AVD）に対する重篤なアレルギーのある患者
3. 試験治療のリスクが許容できない可能性がある、管理不能な合併疾患、感染症、臨床検査異常、または精神疾患を有する患者
4. 他のがん治療を目的とした治験薬を投与中の患者；試験中は他の化学療法薬や抗リンパ腫薬の使用は許可されない。
5. 過去2年以内の活動性または既知の自己免疫疾患（炎症性腸疾患、セリアック病、ウェゲナー肉芽腫症を含む）。小児期のアトピーまたは喘息、白斑、脱毛症、橋本病、バセドウ病、または全身治療を必要としない乾癬（過去2年以内）の被験者は除外されない。

6. ニボルマブ初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または過去の使用。以下の例はこの基準の例外とする：

   1. 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例：関節内注射）。
   2. 安定した全身性ステロイド投与量でプレドニゾン1日20mg以下の使用は、全身性ステロイドを必要とする病状に対して許可される。
   3. 過敏症反応に対する前投薬としてのステロイド（例：CTスキャン前投薬）。

12）CYP1A2（ダカルバジンの相互作用）またはCYP3A4（ドキソルビシン、ビンブラスチンの相互作用）の強力な阻害剤または誘導剤の使用は避けるべきである。HIV陽性患者では、中等度または強力な効果を持つ複数のCYP3A4相互作用薬剤を使用すべきではない。これにはほとんどのHIVプロテアーゼ阻害剤が含まれる。13）既知の活動性HIV、B型肝炎、C型肝炎（ただし、以下の(a)(b)のポイントを除く）。HIV感染患者で、効果的な抗レトロウイルス療法を受けており、6ヶ月以内にウイルス量が検出不能な場合は本試験の対象となる。B型肝炎およびC型肝炎の既往があり、ウイルス量が検出不能な患者も本試験の対象となる。

14）慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染のエビデンスがある患者では、必要に応じて抑制療法下でHBVウイルス量が検出不能でなければならない。

a. C型肝炎ウイルス（HCV）感染の既往がある患者は、治療を受けて治癒している必要がある。現在治療中のHCV感染患者は、HCVウイルス量が検出不能であれば適格となる。

7）試験要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を有する患者。8）治療中の活動性の悪性腫瘍を有する患者。9）妊娠中の女性は、これらの薬剤が催奇形性または流産誘発性の可能性があるため、本試験から除外される。これらの薬剤による母親の治療に伴う乳児への有害事象のリスクは未知であるが可能性があるため、母親がプロトコルに従って治療を受ける場合は、授乳を中止すべきである。