Estudo de Fase 2 de Nivolumab Mais AVD em Pacientes Pediátricos, Adolescentes e Jovens Adultos com LHC

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥ 2 anos a 21 anos
2. Linfoma de Hodgkin clássico recentemente diagnosticado em estádio inicial (I/II) não volumoso (<10 cm)
3. A fração de ejeção basal deve ser > 40%
4. Função hepática adequada (bilirrubina direta < 1,5x o limite superior do normal (LSN), a menos que o aumento seja devido à doença de Gilbert ou envolvimento do linfoma, e AST e/ou ALT < 3x LSN, a menos que considerado devido ao envolvimento do linfoma, caso em que bilirrubina direta < 3x LSN ou AST e/ou ALT < 5x LSN serão considerados elegíveis)
5. Função renal adequada (clearance de creatinina ≥ 30 mL/min), a menos que relacionada à doença
6. Status de desempenho ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%) (Ver Apêndices)
7. Na ausência de doença rapidamente proliferativa, o intervalo entre o tratamento anterior e o início do tratamento será de pelo menos 14 dias para agentes citotóxicos ou não citotóxicos (agente(s) de imunoterapia), ou um intervalo de 5 meias-vidas da terapia anterior (o que for menor). Esteroides para pacientes com doença rapidamente proliferativa são permitidos antes do início da terapia em estudo, conforme necessário, para benefício clínico e após discussão com o IP
8. Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este ensaio, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor, conforme classificado pelo IP

9. A menos que estéril cirurgicamente ou biologicamente: Mulheres com potencial para engravidar devem concordar com métodos de contraceção adequados durante o estudo e por pelo menos 3 meses para homens e 6 meses para mulheres após o último tratamento

   Os efeitos desta combinação de quimioterapia no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, estes agentes utilizados neste ensaio são conhecidos por serem teratogénicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. (Consultar a Política de Avaliação de Gravidez do MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Isto inclui todas as pacientes do sexo feminino, entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

   • Pós-menopausa (ausência de menstruação por maior ou igual a 12 meses consecutivos).
   • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
   • Falência ovárica (hormona folículo-estimulante e estradiol na faixa da menopausa, que recebeu radioterapia pélvica total).
   • História de laqueação bilateral das trompas ou outro procedimento de esterilização cirúrgica.

   Os métodos de contraceção aprovados são os seguintes: Contraceção hormonal (i.e., pílulas contracetivas, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), Dispositivo intrauterino (DIU), Laqueação das trompas ou histerectomia, Sujeito/Parceiro pós-vasectomia, Contracetivos implantáveis ou injetáveis, e Preservativos mais espermicida. Não se envolver em atividade sexual durante a duração total do ensaio e o período de washout do medicamento é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de coito interrompido não são métodos aceitáveis de contraceção. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro estiver a participar neste estudo, deve informar imediatamente o seu médico assistente.

10. Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito conforme detalhado abaixo e, se menor, obter consentimento do pai/responsável

Critérios de Exclusão:

11) Doentes que receberam terapêutica sistémica prévia para o linfoma, com exclusão de esteroides para condições inflamatórias (e.g., asma) ou mais de 72 horas de esteroides de emergência (e.g., massa mediastínica sintomática)

1. Doentes com peso inferior a 10 kg
2. Alergia grave a qualquer um dos medicamentos (Nivo-AVD)
3. Doentes com qualquer condição médica não controlada concomitante, infeção, anomalia laboratorial ou doença psiquiátrica que possa colocar o doente em risco inaceitável com o tratamento do estudo
4. Doentes que estejam a receber qualquer outro agente experimental dirigido ao cancro; Não é permitido o uso de outros agentes quimioterápicos ou agentes antilinfoma durante o estudo
5. Doença autoimune ativa ou previamente documentada (incluindo doença inflamatória intestinal, doença celíaca, síndrome de Wegener) nos últimos 2 anos. Sujeitos com atopia ou asma infantil, vitiligo, alopecia, síndrome de Hashimoto, doença de Grave's ou psoríase que não exijam tratamento sistémico (nos últimos 2 anos) não são excluídos

6. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose de nivolumab. As seguintes são exceções a este critério:

   1. Esteroides intranasais, inalados, tópicos ou injeções locais de esteroides (e.g., injeção intra-articular).
   2. O uso de doses estáveis de esteroides sistémicos inferiores ou iguais a 20 mg de prednisona diariamente é permitido para condições médicas que necessitem de esteroides sistémicos.
   3. Esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (e.g., pré-medicação para tomografia computorizada [TC]

12) O uso de inibidores fortes ou indutores de CYP1A2 (interação com dacarbazina) ou CYP3A4 (interações com doxorrubicina, vimblastina) deve ser evitado. Múltiplos agentes com interação com CYP3A4 de efeito moderado ou forte em doentes HIV+ não devem ser usados. Isto inclui a maioria dos inibidores da protease do HIV. 13) HIV ativo conhecido e hepatite B e hepatite C (a menos que ver os pontos (a)(b) abaixo). Doentes infetados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapêutica antirretroviral eficaz com carga viral indetetável nos últimos 6 meses são elegíveis para este ensaio. Doentes com hepatite B prévia e hepatite C que tenham carga viral indetetável são elegíveis para este ensaio.

14) Para doentes com evidência de infeção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetetável sob terapêutica supressiva, se indicado

a. Doentes com história de infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) devem ter sido tratados e curados. Para doentes com infeção por VHC que estejam atualmente em tratamento, são elegíveis se tiverem uma carga viral do VHC indetetável

7) Doentes com doença psiquiátrica/situações sociais que limitem a adesão aos requisitos do estudo 8) Doentes com uma neoplasia maligna ativa concomitante sob tratamento 9) As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque estes agentes têm potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Devido ao risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com estes agentes, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada de acordo com o protocolo