Phase-2-Studie zu Nivolumab plus AVD bei pädiatrischen, jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten mit CHL

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 2 Jahre bis 21 Jahre
2. Neu diagnostiziertes frühes Stadium (I/II) nicht-bulky (<10cm) klassisches Hodgkin-Lymphom
3. Basale Ejektionsfraktion muss > 40% betragen
4. Ausreichende Leberfunktion (direktes Bilirubin < 1,5-fache obere Normgrenze (ULN), es sei denn, der Anstieg ist auf Morbus Gilbert oder Lymphombeteiligung zurückzuführen, und AST und/oder ALT < 3-fache ULN, es sei denn, sie werden durch Lymphombeteiligung verursacht, in diesem Fall sind direktes Bilirubin < 3-fache ULN oder AST und/oder ALT < 5-fache ULN als geeignet anzusehen)
5. Ausreichende Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min), es sei denn, sie ist krankheitsbedingt
6. ECOG-Performance-Status ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%) (siehe Anhänge)
7. Sofern keine schnell proliferierende Erkrankung vorliegt, muss der Abstand zwischen der vorherigen Behandlung und dem Beginn der Studienbehandlung mindestens 14 Tage für zytotoxische oder nicht-zytotoxische (Immuntherapeutika) oder ein Intervall von 5 Halbwertszeiten der vorherigen Therapie (je nachdem, was kürzer ist) betragen. Kortikosteroide für Patienten mit schnell proliferierender Erkrankung sind vor Beginn der Studientherapie nach Bedarf zum klinischen Nutzen und nach Rücksprache mit dem PI erlaubt.
8. Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Vorgeschichte von Behandlung mit kardiotoxischen Wirkstoffen sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der New York Heart Association Functional Classification durchführen lassen. Um für diese Studie geeignet zu sein, sollten Patienten nach Klassifizierung des PI Klasse 2B oder besser aufweisen.

9. Sofern nicht chirurgisch oder biologisch steril: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studie und mindestens 3 Monate (Männer) bzw. 6 Monate (Frauen) nach der letzten Behandlung geeignete Verhütungsmethoden anwenden.

   Die Auswirkungen dieser Kombination von Chemotherapeutika auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund sind die in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe bekanntermaßen teratogen, und Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt des Studienbeginns und für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode der Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie der MD Anderson Institutionelle Richtlinie Nr. CLN1114). Dies gilt für alle Patientinnen zwischen Beginn der Menstruation (bereits ab einem Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, die Patientin weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:

   • Postmenopausal (keine Menstruation seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
   • Vorgeschichte einer Hysterektomie oder bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
   • Ovarialinsuffizienz (follikelstimulierendes Hormon und Estradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenstrahlentherapie erhalten haben).
   • Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.

   Zugelassene Verhütungsmethoden sind: hormonelle Verhütung (z. B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Vasektomie des Partners, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva sowie Kondome plus Spermizid. Sexuelle Abstinenz für die gesamte Dauer der Studie und der Auswaschphase ist eine akzeptable Praxis; periodische Abstinenz, die Kalendermethode und die Methode des vorzeitigen Rückzugs sind jedoch keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnimmt, sollte sie ihren behandelnden Arzt unverzüglich informieren.

10. Fähigkeit, die schriftliche Einwilligungserklärung, wie unten beschrieben, zu verstehen und zu unterzeichnen, und/oder, falls minderjährig, Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten.

Ausschlusskriterien:

11) Patienten, die zuvor eine systemische Therapie für das Lymphom erhalten haben, mit Ausnahme von Kortikosteroiden für entzündliche Erkrankungen (z. B. Asthma) oder mehr als 72 Stunden Notfallkortikosteroiden (z. B. bei symptomatischer mediastinaler Raumforderung).

1. Patienten, die weniger als 10 kg wiegen.
2. Jede schwere Allergie gegen eines der Arzneimittel (Nivo-AVD).
3. Patienten mit einer gleichzeitigen unkontrollierten medizinischen Erkrankung, Infektion, Laboranomalie oder psychiatrischen Erkrankung, die den Patienten einem unannehmbaren Risiko durch die Studienbehandlung aussetzen könnte.
4. Patienten, die andere auf Krebs gerichtete Prüfpräparate erhalten; die Anwendung anderer Chemotherapeutika oder Anti-Lymphom-Wirkstoffe ist während der Studie nicht erlaubt.
5. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen, Zöliakie, Wegener-Syndrom) innerhalb der letzten 2 Jahre. Patienten mit atopischer Erkrankung in der Kindheit oder Asthma, Vitiligo, Alopezie, Hashimoto-Syndrom, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen.

6. Aktuelle oder frühere Anwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Nivolumab-Dosis. Die folgenden Ausnahmen gelten für dieses Kriterium:

   1. Intranasale, inhalative, topische oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).
   2. Stabile systemische Steroiddosen ≤ 20 mg Prednison täglich sind für medizinische Erkrankungen erlaubt, die systemische Steroide erfordern.
   3. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation für Computertomographie [CT]-Scans).

12) Die Verwendung starker Inhibitoren oder Induktoren von CYP1A2 (Dacarbazin-Interaktion) oder CYP3A4 (Doxorubicin-, Vinblastin-Interaktionen) sollte vermieden werden. Mehrere CYP3A4-interagierende Wirkstoffe mit mäßiger oder starker Wirkung bei HIV+ Patienten sollten nicht verwendet werden. Dies schließt die meisten HIV-Proteaseinhibitoren ein. 13) Bekannte aktive HIV- und Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Infektion (es sei denn, siehe nachstehende Punkte (a)(b)). HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb der letzten 6 Monate sind für diese Studie geeignet. Patienten mit früherer Hepatitis B und Hepatitis C mit nicht nachweisbarer Viruslast sind für diese Studie geeignet.

14) Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter suppressiver Therapie, falls angezeigt, nicht nachweisbar sein.

a. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt sein. Für Patienten mit HCV-Infektion, die sich in Behandlung befinden, sind sie geeignet, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.

7) Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. 8) Patienten mit einer gleichzeitigen aktiven bösartigen Erkrankung, die behandelt wird. 9) Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da diese Wirkstoffe das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit diesen Wirkstoffen besteht, sollte das Stillen beendet werden, wenn die Mutter nach Protokoll behandelt wird.