미토콘드리아 근병증에서의 베자피브레이트 연구

미토콘드리아 장애는 약 5000명 중 1명에게 영향을 미치는 유전적으로 결정된 대사 질환입니다. 미토콘드리아 장애를 치료하기 위한 현재 전략은 제한적이며 증상 완화에 국한됩니다. 최근에 발표된 Cochrane 검토에서는 입증된 이점이 있는 질병 수정 치료법을 확인하지 않았습니다. 따라서 근본적인 생화학적 결핍 및 질병 궤적을 수정하는 치료에 대한 시급하고 현재 충족되지 않은 필요성이 있습니다.

미토콘드리아 생물 발생의 유도를 통한 결핍 산화 인산화(OXPHOS) 경로를 개선하는 것은 미토콘드리아 장애 치료에 대한 잠재적 접근 방식입니다. 여기에는 호흡 사슬(RC) 유전자 발현을 상향 조절하기 위해 핵 및 미토콘드리아 게놈 모두에 대한 전사 인자를 동시에 자극하는 것이 포함됩니다. 이 역할은 PPAR(peroxisome proliferator activated receptor)-γ coactivator-1α(PGC-1α)에 의해 수행됩니다. 미토콘드리아 생물 발생의 마스터 조절 인자로 널리 알려진 중추 전사 보조 인자.

PGC-1α는 여러 전사 인자와 상호 작용합니다. 여기에는 PPAR(peroxisomal proliferator activated receptors)의 α, β/δ 및 γ 이소형이 포함됩니다. 편재적으로 발현되는 이 핵 수용체 그룹은 지방산 결합에 의해 활성화됩니다. 그 후, 미토콘드리아 지방산 산화에 관여하는 유전자의 전사가 유도되어 해당과정에서 세포 대사 전환이 가능합니다. 또한 PGC-1α는 에스트로겐 관련 수용체 알파(ERRα)를 공동 활성화합니다. 핵 호흡 인자(NRF) 1 및 2(호흡 사슬에 관여하는 표적 핵 유전자의 프로모터 영역에 결합된 전사 인자); 및 미토콘드리아 DNA 전사 및 복제를 조절하는 TFAM(전사 인자 A 미토콘드리아).

PGC-1α 발현은 추위 노출, 기아 및 운동을 통해 유도됩니다. PPAR, AMP-단백질 활성화 키나아제(AMPK) 및 시르투인 1(Sirt1)도 PGC-1α 활성을 증가시키고 이 경로를 약리학적으로 조작할 수 있는 수단을 제공합니다. 실제로, 베자피브레이트 및 글리타존(PPAR 작용제); 메트포르민 및 AICAR(AMPK); 및 레스베라트롤(Sirt1). 이들 중 베자피브레이트, 글리타존 및 메트포르민은 당뇨병 및 고지혈증과 관련이 있습니다. 이들의 작용 메커니즘은 또한 비만 및 미토콘드리아 질환과 같은 다른 대사 장애에 대한 근거를 제공합니다.

실제로 베자피브레이트는 미토콘드리아 근병증의 세포 및 동물 모델을 사용한 전임상 연구에서 질병 조절 약제로서의 가능성을 보여주었습니다.

미토콘드리아 질병의 세포 모델은 베자피브레이트가 풍부한 배지에서 자랄 때 미토콘드리아 기능의 다양한 측정에서 개선을 입증했습니다. 여기에는 이 타당성 조사에서 검토할 것을 제안하는 특정 환자 그룹에 필적하는 세포주가 포함되었습니다. 또한, 미토콘드리아 근병증의 마우스 모델은 질병 발현까지의 시간 및 수명을 포함하여 임상적으로 관련된 결과의 개선을 입증했습니다.

이 2단계 공개 비무작위 타당성 연구는 전임상 연구에서 얻은 작업을 기반으로 하고 가장 일반적인 형태의 미토콘드리아 근육 질환에 걸린 인간에게 원리 데이터의 증거를 제공하는 것을 목표로 합니다. 이 연구는 효능을 증명하기 위해 고안된 것이 아닙니다. 그러나 베자피브레이트가 여기에서 입증할 수 있는 분자 효과를 나타내야 한다면 연구자들은 미래에 베자피브레이트에 대한 대규모 무작위 시험이 필요할 것으로 예상합니다. 따라서 이 타당성 연구의 추가 목표는 관련 데이터를 확보하여 더 큰 규모의 시험에서 조사관이 필요로 하는 환자 수를 결정하는 것입니다. 그리고 연구자가 그러한 시험에서 약물 효과를 결정하기 위해 어떤 생화학적 및 임상적 측정을 사용할 것인지.