어린이의 불응성 크론병에 대한 단일 대 유지 분변 미생물 이식을 비교하는 무작위 시험

NCT02108821 상세 설명: 장내 마이크로바이옴은 장내 면역 및 기능에 중요한 역할을 합니다. 장내 세균 구성의 다양성에 대한 교란은 염증성 장 질환 IBD를 비롯한 여러 면역 매개 질환과 관련이 있을 수 있습니다. IBD는 크론병 CD, 궤양성 대장염 및 IC 불확정 대장염으로 분류될 수 있으며, 이들 질병은 상주하는 장내 세균에 대한 비정상적인 면역 반응으로부터 발생합니다. CD는 전벽 방식으로 전체 소화관에 영향을 줄 수 있는 반면 UC는 주로 결장의 점막층을 포함합니다. 치료 옵션은 종종 두 조건에서 겹칩니다. 또한 재발성 Clostridium difficile 감염 RCDI와 IBD 모두 장내세균불균형과 관련이 있음이 입증되었습니다. 분변 미생물군 이식 FMT(건강한 개인의 분변 미생물 군집이 수용자에게 전달되는 과정)는 RCDI에 대한 효과적인 치료법으로 확립되었습니다.

IBD 치료에서 FMT의 역할은 아직 잘 확립되지 않았습니다. UC의 FMT에 대한 최근 데이터는 유망한 결과를 보여주었습니다. 4개의 이중 맹검 무작위 시험 중 3개는 위약에 비해 FMT의 우월성을 입증했습니다. 첫 번째 무작위 시험은 Moayyedi et al. 매주 6회 대변 또는 물 위약 관장으로 관해율이 24%로 나타났고 대소변 및 위약 그룹에서 각각 5%로 통계적으로 유의미한 것으로 나타났습니다 1. 유사하게 FMT는 주에 임상적 관해를 달성하는 데 위약보다 우수한 것으로 나타났습니다. 8 2% FMT 대 8% 위약 by Paramsothy et. 8주 동안 주 5일 대변 또는 위약 관장을 한 모든 사람 2. Costello et. al은 대장내시경을 통한 위약 자가 대변과 비교하여 다중 기증자 대변 현탁액을 사용한 후 7일까지 2개의 정체 관장을 시행했습니다. 그들은 대변 및 위약 관장에서 각각 32% 대 9%로 상당히 우수한 완화율을 관찰했습니다 3. Rossen et. al은 3주 간격으로 두 번의 비십이지장 주입을 사용한 UC에서 FMT 결과를 보고했으며 위약 4에 비해 대변 주입을 받은 그룹에서 유의한 이점이 없었습니다. CD에 대해 공개된 무작위 시험은 없습니다. Suskind 등의 소아 CD에 대한 공개 라벨 연구는 비위관으로 전달된 단일 대변 이식으로 9명의 어린이 중 7명에서 반응이 있는 유망한 결과를 보여주었습니다. 5. 단일 FMT를 받은 30명의 CD 성인 환자에 대한 또 다른 공개 라벨 연구는 소장은 이식 후 첫 달에 86.7%의 임상적 개선을 보였고 66.7%의 환자에서 6개월까지 지속되었습니다. 코호트 연구에서 IBD에 대한 1차 또는 보조 요법으로서 FMT에 대한 최근의 메타 분석은 UC 및 CD 환자 각각 22% 및 60.5%에서 임상적 완화를 보여주었습니다. 두 조건 모두에서 안전한 절차인 것으로 밝혀졌습니다. 저자는 또한 IBD가 있는 어린이가 성인 환자에 비해 FMT에 더 잘 반응할 수 있다고 추측했습니다 7.

따라서 UC의 FMT에 대한 데이터는 유도에 여러 관장을 사용할 때 더 나은 결과를 보여줍니다. 지금까지 크론병에 대한 공개 라벨 연구 결과도 유망해 보입니다. 그러나 크론병의 관해 유도를 위한 FMT의 안전성, 결과 및 선호 경로에 대한 지식과 이해에는 여전히 격차가 있습니다. 또한 정체 관장을 통한 유지 요법의 역할이나 빈도는 연구되지 않았습니다.

이 제안된 무작위 시험에서 조사관은 의학적으로 난치성 경증 내지 중등도 활성이지만 Clostridium Difficile CDI 음성 및 기타 합병증이 없는 크론병이 있는 피험자에게 대변 이식을 통한 공개 라벨 유도를 수행할 것입니다. 포함 기준을 충족하는 피험자는 의학적으로 표시된 대장내시경 검사를 받는 동안 우측 결장으로 초기 FMT를 받게 됩니다. 이 치료를 견딜 수 있는 한 대장내시경 검사 후 1주 및 2주 + 3일에 2회 유지 관장이 뒤따를 것입니다. 모든 피험자는 6주에 PCDAI가 12.5점 감소한 것으로 정의되는 FMT에 대한 반응을 평가합니다. 응답자는 3개월 동안 1개월 간격으로 대변 대 위약 유지 관장에 무작위 배정됩니다. 중기 결과 및 반응을 평가하기 위해 초기 대장내시경 검사로부터 6개월 동안 피험자를 추적할 것입니다.

기본 목표:

-복잡하지 않은 경증-중등도 활동성 크론병을 앓는 소아 및 청년에서 대장내시경 검사 및 유도를 위한 정체 관장에 이어 유지 대변 대변 유지 대 위약 관장에 의한 대변 이식의 안전성을 결정합니다.

보조 목표:

• 이 유도 요법의 효능을 평가한 후 반응자에서 배설물 또는 위약 이식을 유지하십시오. 효능은 임상 평가와 비침습적 바이오마커인 분변 칼프로텍틴에 의해 평가될 것입니다.
• FMT 유도 요법에 대한 반응 가능성과 피험자의 기본 미생물 군집 소견을 연관시킵니다.
• 이식 후 시간순 미생물 군집 변화를 따르고 두 그룹에서 임상 및 칼프로텍틴 평가를 사용하여 반응과 상관 관계를 확인합니다.

모든 피험자는 부작용 일지를 유지하고 각 이식 후 1주일에 전화로 또는 클리닉에서 평가할 것입니다. 그들은 주말을 포함하여 하루 24시간 의료 제공자를 이용할 수 있습니다. 그들은 또한 각 이식 절차 전과 대장내시경 검사 후 6개월에 클리닉에서 평가될 것입니다. 혈구 수를 위한 혈액 검사 CBC with Diff, 적혈구 침강 속도 ESR, C 반응성 단백질 CRP, 간 기능 검사 LFT 임상적으로 지시된 경우 대변 칼프로텍틴은 기준선과 1.5개월 및 6개월(+/- 2주)에 평가됩니다. FMT에 대한 초기 대장내시경 후. 마이크로바이옴 분석을 위한 대변 수집은 기준선에서 수행되고 이후 초기 대장내시경 검사 후 1.5, 3.5 및 6개월(+/- 2주)에 수행됩니다.

동의 시점에 2-25세인 30명의 피험자가 24개월 동안 시험에 등록됩니다. 최소 4주 동안 안정적인 표준 의료 요법에도 불구하고 10-37.5의 소아 크론병 활성 지수(PCDAI)를 갖는 것으로 정의되고 의학적으로 지시된 대장내시경 검사를 받고 있는 경증-중등도 크론병을 앓는 피험자는 스크리닝에 적합할 것입니다. 등록된 모든 피험자는 일상적인 생검과 함께 오른쪽 결장으로 대장내시경을 통해 FMT를 받게 됩니다. 마이크로바이옴 분석을 위해 회장 말단과 직장에서 추가 생검을 수집하고 향후 연구를 위해 보관할 것입니다. Microbiota 분석은 Open-Biome에 의한 대변 수집 시점에 공여자에 대해 수행되고 예정된 대변 microbiota 이식 7일(+/- 3일) 이내에 수집된 수용자 대변 샘플에 대해 수행됩니다. 연구 기간 내내 부작용에 대해 추적될 것입니다. 임상 반응은 PCDAI가 12.5포인트 하락한 것으로 정의됩니다. 임상 반응 및 대변 미생물 변화는 연구 기간 동안 1.5, 2.5, 3.5 및 6개월(+/- 2주)에 평가됩니다. 1.5개월에 반응자로 평가된 피험자는 연속 3개월 동안 월별 유지 유지 대변 또는 위약 관장을 받도록 무작위 배정됩니다. 등록된 피험자는 기준선, 1.5개월 및 6개월(+/- 2주)에 diff, ESR, CRP, LFT 및 분변 칼프로텍틴 평가와 함께 혈액 검사 CBC를 받게 됩니다. 조사관은 Open-Biome 실험실을 배설물 은행으로 활용하여 위약과 이식용 배설물 현탁액을 모두 공급할 것입니다. 조사관은 총 30명의 연구 참가자라는 우리의 목표를 달성하기 위해 2년에 걸쳐 최대 100명의 크론병 CD 환자를 검사할 것으로 추정합니다. 이식 평가 후 1.5개월에 개선되지 않거나 이 연구 동안 언제든지 즉각적인 개입이 필요한 피험자에게는 의료 요법의 단계적 확대가 제공될 것입니다. 모든 피험자는 대장내시경 검사 후 1.5, 2.5, 3.5, 4.5 및 6개월(+/- 2주)에 임상적으로 평가됩니다. 이전에 반응했던 피험자가 플레어를 개발하는 경우 연구 중에 구조 유지 관장이 허용됩니다.

연구자들은 대변 이식이 합병증이 없는 경증-중등도 크론병 환자에게 안전한 치료법이 될 것이라는 가설을 세웠습니다. 피험자의 약 60%가 1.5개월 평가에서 응답할 가능성이 높습니다. 유지 대변 이식을 받는 피험자는 유도 치료만 받는 피험자에 비해 관해 기간이 더 깁니다.