Covid-19 성인 환자의 SuPAR (SPARCOL)

배경

가용성 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체

바이오마커 가용성 우로키나아제 플라스미노겐 활성인자 수용체(suPAR)는 세포막 결합 단백질인 유로키나아제 플라스미노겐 활성인자 수용체(uPAR)의 가용성 형태로 주로 면역세포, 내피세포, 평활근 세포에서 발현된다. uPAR은 염증 또는 면역 활성화 중에 방출되므로 suPAR 수준은 개인의 면역 활성화 정도를 반영합니다. 모든 인간은 개별적으로 결정되고 나이가 들면서 증가하는 기본 수준의 suPAR을 가지고 있습니다. 연구에 따르면 suPAR 수준은 다수의 급성 및 만성 질환과 일반 인구의 이환율 및 사망률과 관련이 있습니다. suPAR 수준은 질병 전반에 걸쳐 상승하며 특정 질병과만 관련이 있는 것은 아닙니다. 따라서 suPAR은 진단 마커가 아닌 예후 마커로 적용할 수 있습니다. 이 특성은 선택되지 않은 환자의 위험 계층화에 활용될 수 있습니다.

원래 uPAR은 플라스미노겐을 활성 플라스민으로 분해하는 유로키나제(uPA)에 대한 수용체로 입증되었습니다. 또한, uPAR은 다른 단백질과 상호 작용하고 이동, 부착, 혈관신생, 증식 및 주화성과 같은 몇 가지 중요한 세포 과정에서 역할을 합니다. suPAR 단백질은 1991년 암 진행의 표지자로 밝혀졌을 때 발견되었습니다. 최근 몇 년 동안 여러 연구에서 suPAR이 수많은 만성 질환(심혈관, 간, 신장 및 폐 질환 포함)과 관련이 있으며 이 수준이 다양한 전염병(결핵, HIV , 말라리아, 패혈증, 수막염, 폐렴) 및 중환자.

질병 전반에 걸쳐 suPAR 수준은 비생존자를 생존자와 구별합니다. suPAR은 만성염증의 정도를 반영하기 때문에 질병 발생의 잠재적 표지자로 연구되어 왔으며, 일반인의 경우 상승된 수치가 만성질환 및 암의 발병을 예측한다는 연구결과가 있습니다. suPAR 혈중 농도는 주간 변화 없이 안정적이며 금식 후 변화가 없으며, suPAR은 혈액, 혈장, 소변, 뇌척수액, 복수액 및 흉수에서 측정할 수 있습니다. 수준은 질병의 진행 및 개선에 따라 각각 증가 및 감소하지만 예를 들어 C 반응성 단백질(CRP). 정상적인 suPAR 혈장 수치는 건강한 개인의 경우 2-3ng/mL, 응급실의 선택되지 않은 환자의 경우 약 3-4ng/mL, 중환자의 경우 약 9-10ng/mL입니다.

집중 치료 중인 수파

중환자의 경우 suPAR 수치가 크게 증가합니다. suPAR은 독립적인 예후 마커이며 시간 경과에 따른 변화는 장기 기능 장애와 관련이 있습니다. suPAR은 SIRS(전신 염증 반응 증후군), 패혈증/패혈성 쇼크, 화상 및 외상성 뇌 손상 환자에서 상승하고 예후적 가치가 있습니다. suPAR 수치는 감염에 대한 신체의 면역 반응을 반영하며 감염의 중증도에 따라 수치가 증가합니다. 기관 기능 장애가 있는 환자의 경우 suPAR 값은 종종 두 자리 값입니다. 특히 간 및 신장 기능 장애는 suPAR 수준에 영향을 미칩니다. suPAR은 응급실에 급성 입원한 SIRS 환자(n=902)에서 연구되었습니다. 연구는 suPAR이 연령, CRP, IL-6, 크레아티닌 및 프로칼시토닌보다 2일, 30일 및 90일 사망률의 더 강력한 마커임을 보여주었습니다. 그러나 진단 목적으로 IL-6 및 CRP는 양성 혈액 배양을 예측하는 데 있어 suPAR보다 우수합니다. 1914명의 패혈증 환자를 포함한 그리스의 다기관 연구에서는 suPAR이 사망률의 강력한 예측인자이며 12ng/mL 이상의 suPAR 수준은 사망률에 대한 >80% 민감도 및 94.5%의 음성 예측값과 관련이 있음을 보여주었습니다. 또한, 패혈증 환자에서 suPAR의 예후적 가치는 APACHE 점수, CRP 등과 같은 관련 공변량과 무관합니다.

기계적 환기가 필요한 화상 및 흡입 외상이 있는 환자에서 혈장 suPAR 수준과 기관지폐포 세척액 수준은 IL-6 및 응고 인자와 관련이 있습니다. 상승된 혈장 suPAR 수치는 장기간의 집중 치료실(ICU) 체류 및 기계 환기 기간과 관련이 있습니다. 외상성 뇌 손상 환자에서 suPAR 수치가 상승합니다. 혈액 샘플링 전 12시간 이내에 뇌 손상을 입은 외상 환자에서 평균 suPAR 수준은 14.9 ng/mL ± 6.9 대 대조군 대상의 2.8 ng/mL ± 0.7입니다. 이 환자들에서 suPAR은 뇌 손상의 중증도 및 사망률과 관련이 있습니다.

suPAR 및 급성 호흡 곤란 증후군

급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 환자의 사망률은 높습니다. 생물학적 지표와 질병 중증도 점수 시스템은 임상 시험에서 위험 계층화 및 동종 환자 그룹 생성에 유용할 수 있습니다. 그러나, 현재 임상 환경에서 ARDS 환자의 정확한 사망률 예측 또는 병상 의사 결정을 위한 충분한 차별적 가치를 갖는 단일 생물학적 마커는 발견되지 않았습니다. ARDS 환자 코호트에서 혈장 suPAR과 사망률 사이의 연관성을 조사한 첫 번째 연구는 2015년 출간. 그 연구에서 suPAR의 혈장 수치는 ARDS의 중증도가 증가함에 따라 더 높았고 ICU에서 사망한 환자에서 더 높았습니다. 또한 혈장 suPAR 수치가 높을수록 인공호흡기 및 ICU가 없는 날이 줄었습니다.

기계 환기 ICU 환자를 포함한 전향적, 다기관, 관찰 연구에서 낮은 농도의 suPAR는 생존을 예측하고 높은 농도는 신대체 요법 및 사망률을 예측했습니다. 저자는 SuPAR이 잠재적으로 생존율이 좋은 환자를 선별하는 데 사용될 수 있으며 신장 대체 요법과의 연관성이 급성 신부전의 조기 경고 신호를 제공할 수 있다고 결론지었습니다. 몇몇 다른 저자들은 패혈증 환자의 ARDS 위험에 관한 suPAR의 예측 가치를 평가하고 질병 중증도, 염증 및 사망률과의 상관관계/연관성을 보고했습니다.

목표

SPARCOL은 입원 시 측정한 suPAR이 Covid-19 성인 환자의 미래 합병증 및 사망 위험을 예측할 수 있는지 조사하는 것을 목표로 하는 다기관 관찰 연구입니다.

행동 양식

설계

이것은 헬싱키 선언에 따라 설계된 전향적 관찰 연구입니다. 이 연구는 Clinical Trials.gov에 등록되고 참조 번호 17543으로 라리사 대학 병원의 기관 검토 위원회(Institutional Review Board)의 승인을 받았습니다. 이 연구는 각 참여 센터의 IRB에 의해 승인될 것입니다.

환자 자격

포함 기준은 다음과 같습니다: (1) 주로 COVID-19로 입원한 성인(≥18세) 환자; (2) 비인두 또는 구인두 샘플의 역전사효소 중합효소 연쇄 반응 검사를 통해 진단된 SARS-CoV-2 감염 확인; 및 (3) 입원 시 수집되어 바이오마커 테스트를 위해 보관된 적어도 하나의 혈액 샘플. COVID-19에 대해 1차적으로 입원하지 않을 SARS-CoV-2 감염이 확인된 환자 및 불완전한 데이터가 있는 환자는 제외됩니다.

샘플링 및 실험실 측정

참가자는 입원 직후 말초 정맥혈 샘플링을 받게 됩니다. 모든 환자와 EDTA 혈장에서 채취한 혈액 샘플은 나중에 측정할 때까지 -80°C에서 보관됩니다. 혈장 suPAR 수준은 단순화된 이중 단클론 항체 샌드위치 ELISA 분석을 기반으로 하는 suPARnostic® ELISA 분석(ViroGates, 덴마크)을 사용하여 결정될 것입니다. 이 분석은 샘플과 과산화효소 접합 항-suPAR를 먼저 함께 혼합한 다음 항-suPAR에서 배양합니다. 사전 코팅된 마이크로 웰. 키트의 재조합 suPAR 표준은 건강한 인간 혈액 기증자 샘플에 대해 보정됩니다. suPAR 농도는 ng/mL 혈장으로 결정됩니다.

결과

1차 종점은 호흡기 합병증[비침습적 환기(CPAP-BiPAP), 고유량 비강 산소 또는 기계 환기의 필요성], ICU 입원 및 30일 생존입니다.

2차 종료점은 저혈압(수축기 혈압으로 정의됨)입니다.

데이터 수집 및 모니터링

데이터 분석은 예상 데이터 수집 양식에 미리 정의된 데이터 포인트를 기반으로 합니다. 직원은 연구가 끝날 때까지 측정에 눈이 멀고 모든 데이터가 분석됩니다. 연구 전반에 걸친 임상 모니터링은 프로토콜 준수를 최대화하기 위해 수행되며 독립적인 데이터 및 안전 모니터링 연구원은 연구의 안전, 윤리 및 과학적 측면을 모니터링합니다. 데이터 수집에는 인구 통계, 일반 혈구 수, C 반응성 단백질, APACHE II 및 SOFA도 포함됩니다.

데이터 관리

임상 데이터 관리 계획의 목표는 오류 및 누락된 데이터의 수를 최소화하기 위해 표준화된 절차를 채택하여 고품질 데이터를 제공하여 결과적으로 분석을 위한 정확한 데이터베이스를 생성하는 것입니다. 초기 비정상적인 패턴, 일관성 문제, 신뢰성 및 기타 이상 징후를 알리기 위해 원격 모니터링이 수행됩니다. 누락되거나 이상값인 데이터 값은 가능할 때마다 개별적으로 수정 및 완료 또는 수정됩니다.

표본의 크기

이 연구에는 약 500명의 환자가 포함될 것입니다. 국제 및 국내 역학 데이터를 기반으로 포함된 환자의 약 30%가 1차 종료점에 도달할 것으로 예상합니다.

윤리 및 보급

연구는 국내 및 국제 지침에 따라 수행됩니다. 해당 연구는 현지 규정에 따라 병원의 기관 검토 위원회(Institutional Review Board)로부터 승인을 받은 후 시작됩니다. 검토 위원회의 결정에 따라 모든 적격 환자를 포함하기 전에 사전 서면 동의가 요청됩니다.

경쟁 이익 선언 없음.