시탈로프람과 심각한 이상반응의 위험

많은 노인들은 신기능 저하와 함께 우울증 및 불안을 포함한 정신 건강 장애를 경험합니다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 시탈로프람은 이 인구 집단에서 우울증 및 불안 치료를 위해 자주 처방됩니다. 그러나 노화와 신기능 장애 모두 시탈로프람의 혈장 농도를 상승시켜 부작용 발생 위험을 증가시킬 수 있습니다. 처방 참고 자료, 제품 설명서 및 기타 표준 자료는 낮은 신기능을 가진 환자들의 초기 용량 조정에 대해 일관되지 않은 권장 사항을 제공합니다. 이러한 불일치는 임상 현장에서 다양한 투약 관행에 기여할 수 있으며, 신기능이 저하된 많은 노인들이 하루 20mg의 용량으로 시탈로프람을 시작합니다. 하루 10mg의 낮은 용량에 비해 이 높은 용량은 낙상, 골절, 위장관 출혈, 부정맥, 입원 및 사망률 증가와 관련될 수 있습니다. 이러한 잠재적 위험에도 불구하고, 실제 세계 평가는 여전히 제한적입니다. 온타리오 의료 데이터베이스를 사용한 고처리량 접근법을 통한 최근 분석은 투석 또는 신장 이식 병력이 없고 추정 사구체여과율(eGFR)이 45 mL/min/1.73m² 미만으로 정의된 진행성 만성 신장병(CKD) 환자들에서 비사용자 집단과 비교하여 새로 시탈로프람을 처방받은 환자들의 부작용 위험이 증가함을 확인했습니다. 이러한 예비 결과를 추가 조사 및 검증하기 위해 캐나다 온타리오주의 노인들을 대상으로 한 인구 기반 후향적 코호트 연구가 계획되었습니다. 이 연구는 신기능이 저하된 노인들에서 고용량 대 저용량 시탈로프람 시작 후 30일 내 심각한 부작용 위험을 평가하여 더 안전한 처방 관행에 정보를 제공하는 것을 목표로 합니다.

방법: 이 인구 기반 후향적 코호트 연구는 투석을 받지 않고 신장 이식 병력이 없으며 추정 사구체여과율(eGFR)이 45 mL/min/1.73m² 미만인 노인(66세 이상)을 포함할 것입니다. 참가자는 온타리오주 및 잠재적으로 앨버타주에서 확인되며, 최소 7일 분의 새로운 외래 처방으로 경구 시탈로프람(하루 10mg 또는 20mg)을 조제받은 사람들입니다. 온타리오주에서는 참가자 모집이 2008년 1월 1일부터 2025년 1월 1일까지 진행됩니다. 처방된 일일 용량을 기준으로 개인들은 저용량(10mg/일) 및 고용량(20mg/일) 그룹으로 분류됩니다. 집단 간 기초 특성의 균형을 맞추기 위해 성향 점수 가중치가 적용됩니다. 주요 결과는 30일 내 모든 원인 입원, 응급실 방문 또는 사망의 복합 지표가 될 것입니다. 목표: 이 연구는 신기능이 저하된 노인들에서 고용량(20mg/일) 대 저용량(10mg/일) 시탈로프람 시작이 더 높은 30일 복합 결과 위험과 관련이 있는지 평가할 것입니다. 또한, 이 연구는 외래 환경에서 고용량 대 저용량 시탈로프람을 시작하는 환자들에서 기초 eGFR 범주가 30일 복합 결과 위험을 수정하는지 평가할 것입니다. 코호트는 모든 수준의 기초 eGFR을 포함하도록 확장될 것이며, eGFR은 ≥60, 45-59, 및 <45 mL/min/1.73m²로 분류됩니다.

연구 설계 및 환경: 데이터 원천: 이 연구는 캐나다 온타리오주의 연결된 행정 건강 데이터를 사용한 인구 기반 후향적 코호트 설계를 사용할 것입니다. 온타리오 코호트가 충분한 표본 크기를 제공하지 않으면 동일한 방법론을 사용하여 앨버타 건강 행정 데이터가 포함될 것입니다. 온타리오 데이터는 온타리오주의 단일 지불자 의료 시스템으로 보장된 모든 주민들의 개인 수준 데이터를 안전하게 관리하는 ICES(ices.on.ca)에서 가져올 것입니다. 데이터 사용은 연구 윤리 위원회 검토가 필요하지 않은 온타리오주 개인 건강 정보 보호법 제45조에 따라 승인됩니다. 이 연구는 여러 온타리오 건강 데이터베이스를 활용할 것입니다: 처방에 대한 온타리오 약물 혜택(ODB), 인구 통계 및 생사 상태에 대한 등록 인물 데이터베이스(RPDB), 입원 및 응급실 방문에 대한 캐나다 보건정보연구소 퇴원요약 데이터베이스(CIHI-DAD) 및 전국 외래 진료 보고 시스템(NACRS), 의사 청구에 대한 온타리오 건강 보험 계획(OHIP) 데이터베이스, 신기능 추정을 포함한 혈청 크레아티닌을 포함한 실험실 데이터에 대한 온타리오 실험실 정보 시스템(OLIS). 앨버타 데이터가 사용되면 앨버타 신장병 네트워크(AKDN)를 통해 접근되며, 데이터는 약 2021년까지 사용 가능합니다. 연구 프로토콜, 포함 설명, 설계 및 통계 분석 계획은 결과 분석 전에 공개적으로 등록될 것입니다. 결과는 RECORD 지침에 따라 보고될 것입니다.

연구 인구: eGFR이 1.73m²당 45 mL/min 미만이고, 투석을 받지 않으며 신장 이식 병력이 없고, 2008년부터 2024년 사이에 초기 용량 10mg/일 또는 20mg/일로 최소 7일 분의 새로운 외래 처방으로 경구 시탈로프람을 받은 모든 노인(≥66세)이 포함됩니다. 처방 조제 날짜가 기준 날짜로 정의됩니다. 개인당 첫 번째 적격 처방만 포함되어 고유한 코호트 진입을 보장합니다. 각 개인은 코호트에 한 번만 진입합니다. 환자는 "고용량" 또는 "저용량" 시탈로프람 사용자로 분류됩니다.

기초 특성: 기초 변수는 건강 기록, 인구 조사 파일, 병원 기록, 실험실 데이터 및 의사 청구에서 얻어집니다. 이러한 변수에는 연령, 성별, 농촌성, 지역 소득 오분위수와 같은 인구 통계적 특성뿐만 아니라 동반 질환 및 약물 사용이 포함됩니다. 기초 동반 질환 및 의료 이용은 각각 기준 날짜로부터 5년 및 1년 회고 기간을 사용하여 평가됩니다. 기초 약물 사용은 기준 날짜 이전 120일 이내에 평가됩니다. 적격 환자는 2021 CKD-EPI 방정식을 사용한 eGFR 추정을 가능하게 하기 위해 코호트 진입 전 365일 이내에 외래 혈청 크레아티닌 측정이 있어야 합니다. 투석 중이거나 신장 이식을 받은 말기 신장병 환자는 제외됩니다.

결과: 주요 결과는 모든 원인 입원, 응급실 방문 또는 사망의 30일 복합 지표입니다. 30일 이내 첫 번째 입원 또는 응급실 방문만 계산됩니다. 복합 결과의 구성 요소는 ICES 데이터에 정확하게 코딩됩니다. 관찰 창은 처방 조제 날짜에 시작하여 30일 동안 계속됩니다. 관찰 기간이 90일 미만이고 이 연령 그룹의 연간 주 이민률이 0.5% 미만이므로 추적 손실은 0.3% 미만으로 예상됩니다. 참가자 관찰은 관심 결과의 첫 발생, 사망(관심 결과가 아닌 경우), 또는 기준 날짜 후 30일 중 먼저 발생하는 시점에서 중단됩니다.

2차 결과는 다음과 같습니다: 1) 주요 복합 결과의 각 구성 요소, 구체적으로 30일 모든 원인 입원, 모든 원인 응급실 방문 및 모든 원인 사망을 별도로 분석합니다. 2) 섬망 또는 뇌병증(방향 감각 상실, 일시적 의식 변화 또는 기타 인지 증상 포함)이 있는 입원 또는 응급실 방문, 또는 긴급 두부 컴퓨터 단층 촬영을 포함한 병원 방문의 30일 복합 결과. 3) 골절(고관절, 대퇴골, 상완골, 손목/전완골, 골반 또는 척추), 낙상, 저혈압 또는 실신이 있는 입원 또는 응급실 방문의 30일 복합 결과. 4) 심방 세동/조동, 심실 부정맥 또는 기타 부정맥(페이스메이커 삽입, 두근거림, 상세불명 빈맥, 방실 차단, 상심실성 빈맥, 기타 전도 장애 또는 이식형 심장 제세동기 포함)이 있는 입원 또는 응급실 방문의 30일 복합 결과.

통계 분석 계획: 범주형 변수는 빈도 및 비율로 보고됩니다. 연속 변수는 적절하게 평균과 표준 편차(SD) 또는 중앙값과 사분위 범위(IQR)로 제시됩니다. 기초 특성은 표준화 평균 차이(SMD)를 사용하여 고용량(20mg/일) 및 저용량(10mg/일) 그룹 간에 비교됩니다. 절대 SMD가 10%를 초과하면 의미 있는 불균형을 나타냅니다.

비교군 균형: 성향 점수에 기반한 치료 가중 역확률(IPTW)은 시탈로프람 사용의 모든 알려진 예측 변수를 포함하여 고용량(20mg/일) 및 저용량(10mg/일) 그룹 간 기초 특성의 균형을 맞추는 데 사용됩니다. 성향 점수는 모든 기초 특성을 포함하는 다변량 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 추정됩니다. 처치된 집단의 평균 치료 효과(ATT) 가중치가 적용되며, 저용량 그룹 환자들에게는 (성향 점수 / [1 - 성향 점수])로 계산된 가중치가 할당되고, 고용량 그룹 환자들은 1의 가중치를 받습니다. 이 접근 방식은 측정된 기초 특성 분포가 고용량 시탈로프람(20mg/일) 그룹과 유사한 저용량 시탈로프람(10mg/일) 환자들의 가중치 부여 유사 표본을 생성합니다. 기초 특성은 가중치 부여 전 및 부여 후 표본 모두에서 표준화 차이를 사용하여 집단 간 비교됩니다. 회귀 분석: 모든 원인 입원, 모든 원인 응급실 방문 또는 모든 원인 사망의 주요 복합 결과를 평가하기 위해, 수정 포아송 회귀를 사용하여 위험 비율(95% CI)을 추정하고, 이항 회귀를 사용하여 가중치 부여 코호트에서 위험 차이(95% CI)를 추정하며, 저용량 시탈로프람(10mg/일) 그룹을 기준으로 합니다. 2차 분석: 모든 2차 결과는 다중 비교 조정 없이 독립적으로 검증됩니다. 각 검정은 별도로 수행 및 보고됩니다. 최선의 관행과 일치하여 주요 결과는 P-값과 함께 제시되며, 모든 2차 결과는 95% 신뢰 구간과 함께 점 추정치로 보고됩니다.

추가 분석: 5가지 보충 분석이 계획되었습니다. 1. 효과 측정 수정(EMM): 코호트는 모든 추정 사구체여과율(eGFR) 수준을 포함하도록 확장되며, 세 그룹으로 분류됩니다: eGFR ≥60, 45-<60, 및 <45 mL/min/1.73m². 고용량(20mg/일) 및 저용량(10mg/일) 시탈로프람 그룹 간 기초 특성은 모든 신장 기능 범주 결합 및 각 eGFR 범주 내에서 표준화 차이를 사용하여 평가됩니다. 고용량 및 저용량 시탈로프람 그룹 간 기초 특성 균형을 맞추기 위해, 성향 점수에 기반한 치료 가중 역확률(IPTW) 방법이 모든 eGFR 범주 결합 및 각 범주 내에 적용됩니다. EMM은 가법 및 승법 척도 모두에서 평가됩니다. 가법 상호작용의 경우, 항등 링크를 사용한 이항 회귀가 용량 그룹과 eGFR 층 간의 상호작용 항을 포함하여 위험 차이를 추정하는 데 사용됩니다. 승법 상호작용의 경우, 수정 포아송 회귀가 용량 그룹과 eGFR 층 간의 상호작용 항을 포함하여 위험 비율을 추정합니다. 추정된 위험 차이 및 위험 비율은 하위 그룹에서 95% CI와 함께 점 추정치로 보고됩니다. 2. 700개 이상의 인구 기반, 신규 사용자 코호트 연구를 포함한 고처리량 컴퓨팅 분석(각각 신장 기능 층에서 74가지 급성(30일) 결과 비교, PMID: 38186562)은 시탈로프람 사용 대 비사용이 낮은 신기능 환자에서 해로움과 관련이 있음을 시사했습니다. 이 분석은 2008년 1월 1일부터 2020년 3월 1일까지의 온타리오 데이터를 사용했습니다. 하위 그룹 분석은 코호트를 2020년 3월 1일 이전(고처리량 컴퓨팅 기간과 중복) 및 2020년 3월 1일 이후(중복 없음) 기간으로 제한할 것입니다. 3. 30일 이내 모든 결과에 대한 위험 비율이 시간에 따른 중재 효과를 설명하기 위해 계산됩니다. 위험 비율은 위험 비율과 유사할 것으로 예상됩니다. 4. E-값 분석은 관찰된 연관성을 제거하기 위해 측정되지 않은 교란 변수가 처방 약물과 결과 모두와 가져야 할 최소 연관 강도를 결정하기 위해 수행됩니다. 5. 주요 결과의 위험이 20mg/일 시탈로프람 신규 사용자와 시탈로프람 비사용 노인 간에 비교됩니다. 동일한 비교가 10mg/일 시탈로프람 신규 사용자 대 비사용자에 대해 수행됩니다. 주요 분석과 동일한 기초 특성 및 통계 분석 방법이 사용됩니다.

*이 접근 방식은 앨버타 데이터 분석이 진행되는 경우에만 구현됩니다.* 캐나다의 개인정보 보호 규정으로 인해 다른 주의 개인 수준 환자 데이터는 연결될 수 없습니다. 대신, 온타리오와 앨버타의 결과는 데이터 개인정보 보호 및 규정 준수를 보장하기 위해 개인정보 보호 방법을 사용하여 결합될 것입니다. 제안된 접근 방식은 각 주의 요약 수준 출력물을 연구 팀으로 단일 전송하는 것을 포함하며, Shu et al. 2025에서 설명된 기술을 적용할 것입니다.