Citalopram i ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych

Wielu starszych dorosłych doświadcza zaburzeń zdrowia psychicznego, w tym depresji i lęku, w połączeniu z obniżoną funkcją nerek. Citalopram, selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, jest często przepisywany tej populacji w leczeniu depresji i lęku. Jednak zarówno starzenie się, jak i upośledzona funkcja nerek mogą prowadzić do podwyższonych stężeń citalopramu w osoczu, zwiększając ryzyko działań niepożądanych. Źródła referencyjne dotyczące przepisywania leków, monografie produktów i inne standardowe źródła dostarczają niespójnych zaleceń dotyczących początkowych dostosowań dawki dla pacjentów z niską funkcją nerek. Ta niespójność może przyczyniać się do zróżnicowanych praktyk dawkowania w warunkach klinicznych, gdzie wielu starszych dorosłych z obniżoną funkcją nerek rozpoczyna leczenie citalopramem w dawce 20 mg na dobę. W porównaniu z niższą dawką 10 mg na dobę, ta wyższa dawka może być związana ze zwiększonymi wskaźnikami upadków, złamań, krwawień z przewodu pokarmowego, arytmii, hospitalizacji i śmiertelności. Pomimo tych potencjalnych zagrożeń, oceny w warunkach rzeczywistych pozostają ograniczone. Ostatnie analizy wykorzystujące wysokowydajne podejście z bazami danych opieki zdrowotnej w Ontario wykazały zwiększone ryzyko niekorzystnych wyników u pacjentów z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek (PChN), zdefiniowaną jako szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) mniejszy niż 45 ml/min/1,73 m² bez historii dializ lub przeszczepu nerki, u których nowo przepisano citalopram w porównaniu z kohortą nieużytkowników. Aby dalej zbadać i zweryfikować te wstępne ustalenia, planowane jest populacyjne retrospektywne badanie kohortowe wśród starszych dorosłych w Ontario w Kanadzie. Badanie to oceni 30-dniowe ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych po rozpoczęciu wysokich versus niskich dawek citalopramu u starszych dorosłych z obniżoną funkcją nerek, z celem informowania o bezpieczniejszych praktykach przepisywania leków.

Metody: To populacyjne retrospektywne badanie kohortowe będzie obejmować starszych dorosłych (w wieku 66 lat lub starszych) ze szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) mniejszym niż 45 ml/min/1,73 m², którzy nie są poddawani dializom i nie mają historii przeszczepu nerki. Uczestnicy zostaną zidentyfikowani z Ontario, a potencjalnie z Alberty, którzy otrzymali nową receptę ambulatoryjną na doustny citalopram (10 lub 20 mg na dobę) z minimalną ilością leku na co najmniej siedem dni. W Ontario rekrutacja uczestników będzie odbywać się od 1 stycznia 2008 r. do 1 stycznia 2025 r. Na podstawie przepisanej dziennej dawki osoby zostaną sklasyfikowane do grup niskiej dawki (10 mg/dobę) i wysokiej dawki (20 mg/dobę). Zostanie zastosowane ważenie wynikające z oceny skłonności w celu zrównoważenia cech wyjściowych między grupami. Pierwszorzędowym wynikiem będzie 30-dniowy wynik złożony obejmujący hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny, wizytę na oddziale ratunkowym lub śmiertelność. Cele: Badanie oceni, czy rozpoczęcie wysokiej dawki (20 mg/dobę) versus niskiej dawki (10 mg/dobę) citalopramu jest związane z wyższym 30-dniowym ryzykiem wyniku złożonego wśród starszych dorosłych z obniżoną funkcją nerek. Dodatkowo badanie oceni, czy wyjściowa kategoria eGFR modyfikuje ryzyko 30-dniowego wyniku złożonego wśród pacjentów rozpoczynających wyższe versus niższe dawki citalopramu w warunkach ambulatoryjnych. Kohorta zostanie rozszerzona o wszystkie poziomy wyjściowego eGFR, a eGFR zostanie skategoryzowany jako ≥60, 45-59 i <45 ml/min na 1,73 m².

Projekt badania i otoczenie: Źródła danych: Badanie to wykorzysta populacyjny retrospektywny projekt kohortowy z połączonymi administracyjnymi danymi zdrowotnymi z Ontario w Kanadzie. Jeśli kohorta z Ontario nie zapewni wystarczającej wielkości próby, zostaną uwzględnione dane administracyjne dotyczące zdrowia z Alberty przy użyciu tej samej metodologii. Dane z Ontario będą pochodzić z ICES (ices.on.ca), które bezpiecznie zarządza danymi na poziomie indywidualnym dla wszystkich mieszkańców Ontario objętych jednopłatniczym systemem opieki zdrowotnej prowincji. Wykorzystanie danych jest upoważnione na mocy sekcji 45 ustawy o ochronie informacji osobistych dotyczących zdrowia w Ontario, która nie wymaga przeglądu przez komisję etyki badań. Badanie będzie czerpać z kilku baz danych zdrowotnych Ontario: Ontario Drug Benefit (ODB) dla recept, Registered Persons Database (RPDB) dla danych demograficznych i stanu życiowego, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) i National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) dla hospitalizacji i wizyt ratunkowych, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database dla rozliczeń lekarzy oraz Ontario Laboratories Information System (OLIS) dla danych laboratoryjnych, w tym kreatyniny w surowicy do szacowania funkcji nerek. Jeśli zostaną wykorzystane dane z Alberty, będą one dostępne przez Alberta Kidney Disease Network (AKDN), z danymi dostępnymi do około 2021 r. Protokół badania, w tym opis, projekt i plan analizy statystycznej, zostanie publicznie zarejestrowany przed analizami wyników. Wyniki zostaną zgłoszone zgodnie z wytycznymi RECORD.

Populacja badania: Wszyscy starsi dorośli (≥66 lat) z eGFR mniejszym niż 45 ml/min na 1,73 m², którzy nie są poddawani dializom i nie mają historii przeszczepu nerki, oraz którzy otrzymali nową receptę ambulatoryjną na doustny citalopram w początkowej dawce 10 lub 20 mg/dobę z zapasem leku na co najmniej 7 dni między 2008 a 2024 rokiem, zostaną włączeni. Data wydania leku na receptę zostanie zdefiniowana jako data indeksowa. Tylko pierwsza kwalifikująca się recepta na osobę zostanie włączona, aby zapewnić unikalne wejście do kohorty. Każda osoba wejdzie do kohorty tylko raz. Pacjenci zostaną sklasyfikowani jako użytkownicy citalopramu w „wysokiej dawce” lub „niskiej dawce”.

Cechy wyjściowe: Zmienne wyjściowe zostaną uzyskane z dokumentacji medycznej, plików spisowych, dokumentacji szpitalnej, danych laboratoryjnych i rozliczeń lekarzy. Zmienne te będą obejmować cechy demograficzne, takie jak wiek, płeć, obszar wiejski i kwintyl dochodów sąsiedztwa, a także choroby współistniejące i stosowanie leków. Choroby współistniejące i wykorzystanie opieki zdrowotnej w momencie wyjściowym zostaną ocenione przy użyciu odpowiednio 5-letnich i 1-letnich okresów wstecz od daty indeksowej. Stosowanie leków w momencie wyjściowym zostanie ocenione w ciągu 120 dni przed datą indeksową. Kwalifikujący się pacjenci muszą mieć ambulatoryjny pomiar kreatyniny w surowicy w ciągu 365 dni przed wejściem do kohorty, aby umożliwić oszacowanie eGFR przy użyciu równania CKD-EPI z 2021 roku. Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, zdefiniowani jako ci poddawani dializom lub którzy otrzymali przeszczep nerki, zostaną wykluczeni.

Wyniki: Pierwszorzędowym wynikiem jest 30-dniowy wynik złożony obejmujący hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny, wizytę na oddziale ratunkowym lub śmiertelność. Tylko pierwsza hospitalizacja lub wizyta na oddziale ratunkowym w ciągu 30 dni jest liczona. Składniki wyniku złożonego są dokładnie zakodowane w danych ICES. Okno obserwacji zaczyna się w dniu realizacji recepty i trwa przez 30 dni. Utrata do obserwacji jest oczekiwana na poziomie mniejszym niż 0,3%, ponieważ okres obserwacji jest krótszy niż 90 dni, a roczna emigracja prowincjonalna w tej grupie wiekowej jest poniżej 0,5%. Obserwacja uczestnika zostanie ocenzurowana przy pierwszym wystąpieniu interesującego wyniku, śmierci (jeśli nie jest to interesujący wynik) lub 30 dni po dacie indeksowej, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Wyniki drugorzędowe będą obejmować następujące: 1) Każdy składnik pierwszorzędowego wyniku złożonego, konkretnie 30-dniowa hospitalizacja z jakiejkolwiek przyczyny, wizyta na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny i śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, analizowane oddzielnie. 2) 30-dniowy wynik złożony obejmujący przyjęcie do szpitala lub wizytę na oddziale ratunkowym z majaczeniem lub encefalopatią (w tym dezorientacją, przejściową zmianą świadomości lub innymi objawami poznawczymi), lub hospitalizację obejmującą pilne badanie tomografii komputerowej głowy. 3) 30-dniowy wynik złożony obejmujący przyjęcie do szpitala lub wizytę na oddziale ratunkowym ze złamaniem (biodra, kości udowej, kości ramiennej, nadgarstka/przedramienia, miednicy lub kręgosłupa), upadkami, niedociśnieniem lub omdleniem. 4) Przyjęcie do szpitala lub wizyta na oddziale ratunkowym w ciągu 30 dni z wynikiem złożonym obejmującym migotanie/trzepotanie przedsionków, arytmię komorową lub inne arytmie (w tym wszczepienie rozrusznika serca, kołatania serca, nieokreśloną tachykardię, blok przedsionkowo-komorowy, częstoskurcz nadkomorowy, inne zaburzenia przewodzenia lub wszczepialny kardiowerter-defibrylator).

Plan analizy statystycznej: Zmienne kategoryczne będą raportowane jako częstotliwości i proporcje. Zmienne ciągłe będą przedstawiane jako średnie z odchyleniami standardowymi (SD) lub mediany z zakresami międzykwartylowymi (IQR), w zależności od przypadku. Cechy wyjściowe będą porównywane między grupą wysokiej dawki (20 mg/dobę) i niskiej dawki (10 mg/dobę) przy użyciu standaryzowanych różnic średnich (SMD). Bezwzględna SMD większa niż 10% wskaże na znaczącą nierównowagę.

Równoważenie grupy porównawczej: Odwrotne prawdopodobieństwo leczenia ważone (IPTW) oparte na ocenie skłonności zostanie użyte do zrównoważenia cech wyjściowych między grupą wysokiej dawki (20 mg/dobę) i niskiej dawki (10 mg/dobę), włączając wszystkie znane predyktory stosowania citalopramu. Oceny skłonności zostaną oszacowane przy użyciu wielozmiennego modelu regresji logistycznej obejmującego wszystkie cechy wyjściowe. Zostaną zastosowane wagi średniego efektu leczenia u leczonych (ATT), przypisując pacjentom w grupie niskiej dawki wagi obliczone jako (ocena skłonności / [1 - ocena skłonności]), podczas gdy pacjenci w grupie wysokiej dawki otrzymają wagę 1. To podejście wygeneruje ważoną pseudopróbkę pacjentów z citalopramem w niskiej dawce (10 mg/dobę) z rozkładem zmierzonych cech wyjściowych podobnym do grupy citalopramu w wysokiej dawce (20 mg/dobę). Cechy wyjściowe będą porównywane między grupami przy użyciu standaryzowanych różnic zarówno w próbach nieważonych, jak i ważonych. Analiza regresji: Aby ocenić pierwszorzędowy wynik złożony obejmujący hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny, wizytę na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny lub śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, zostanie użyta zmodyfikowana regresja Poissona do oszacowania współczynnika ryzyka (95% CI), a regresja dwumianowa zostanie użyta do oszacowania różnicy ryzyka (95% CI) w ważonej kohorcie, z grupą citalopramu w niskiej dawce (10 mg/dobę) jako grupą referencyjną. Analizy drugorzędowe: Wszystkie wyniki drugorzędowe będą testowane niezależnie bez korekty dla wielokrotnych porównań. Każdy test zostanie przeprowadzony i zgłoszony oddzielnie. Zgodnie z najlepszymi praktykami, pierwszorzędowy wynik zostanie przedstawiony z jego wartością P, a wszystkie wyniki drugorzędowe zostaną zgłoszone jako estymaty punktowe z 95% przedziałami ufności.

Dodatkowe analizy: Zaplanowano pięć analiz uzupełniających. 1. Modyfikacja miary efektu (EMM): Kohorta zostanie rozszerzona o wszystkie poziomy szacunkowego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR), skategoryzowane w trzech grupach: eGFR ≥60, 45-<60 i <45 ml/min/1,73 m². Cechy wyjściowe między grupami citalopramu w wysokiej dawce (20 mg/dobę) i niskiej dawce (10 mg/dobę) zostaną ocenione przy użyciu standaryzowanych różnic dla wszystkich kategorii funkcji nerek łącznie i w każdej kategorii eGFR. Aby zrównoważyć cechy wyjściowe między grupami citalopramu w wysokiej i niskiej dawce, metoda odwrotnego prawdopodobieństwa leczenia ważonego (IPTW), oparta na ocenach skłonności, zostanie zastosowana dla wszystkich kategorii eGFR łącznie i w każdej kategorii. EMM będzie oceniana zarówno na skali addytywnej, jak i multiplikatywnej. Dla interakcji addytywnej zostanie użyta regresja dwumianowa z linkiem tożsamości do oszacowania różnic ryzyka, włączając termin interakcji między grupami dawek i warstwami eGFR. Dla interakcji multiplikatywnej zmodyfikowana regresja Poissona oszacuje współczynniki ryzyka, włączając termin interakcji między grupami dawek i warstwami eGFR. Szacowana różnica ryzyka i współczynnik ryzyka zostaną zgłoszone jako estymaty punktowe z ich 95% CI w podgrupach. 2. Analiza wysokowydajnych obliczeń obejmująca ponad 700 populacyjnych badań kohortowych nowych użytkowników, z których każde porównuje 74 ostre (30-dniowe) wyniki w warstwach funkcji nerek (PMID: 38186562), sugerowała, że stosowanie citalopramu versus brak stosowania jest związane ze szkodą u pacjentów z niską funkcją nerek. Ta analiza wykorzystała dane z Ontario od 1 stycznia 2008 r. do 1 marca 2020 r. Analiza podgrup ograniczy kohortę do okresów przed 1 marca 2020 r. (nakładających się z okresem wysokowydajnych obliczeń) i po 1 marca 2020 r. (brak nakładania). 3. Współczynniki hazardu dla wszystkich wyników w ciągu 30 dni zostaną obliczone, aby zilustrować efekt interwencji w czasie. Oczekuje się, że współczynniki hazardu będą podobne do współczynników ryzyka. 4. Analizy wartości E zostaną przeprowadzone, aby określić minimalną siłę związku, jaką nierozważany czynnik zakłócający wymagałby zarówno z lekiem na receptę, jak i z wynikiem, aby wyeliminować obserwowany związek. 5. Ryzyko pierwszorzędowego wyniku zostanie porównane między nowymi użytkownikami 20 mg/dobę citalopramu a starszymi dorosłymi bez stosowania citalopramu (nieużytkownikami). To samo porównanie zostanie przeprowadzone dla nowych użytkowników 10 mg/dobę citalopramu versus nieużytkowników. Zostaną zastosowane te same cechy wyjściowe i metody analizy statystycznej co w analizie pierwszorzędowej.

*To podejście zostanie wdrożone tylko wtedy, gdy analiza danych z Alberty będzie kontynuowana.* Ze względu na przepisy dotyczące prywatności w Kanadzie, dane pacjentów na poziomie indywidualnym z różnych prowincji nie mogą być łączone. Zamiast tego, wyniki z Ontario i Alberty zostaną połączone przy użyciu metody zachowującej prywatność, aby zapewnić prywatność danych i zgodność z przepisami. Proponowane podejście obejmuje pojedynczy transfer wyników na poziomie podsumowującym z każdej prowincji do zespołu badawczego i zostanie zaadaptowane z technik opisanych przez Shu i in. 2025.