스텐트 대 약물 용출 풍선 단독 치료의 관상동맥 분지병변 치료 비교 (ROBUST 연구) (ROBUST)

현재 분지 병변 치료에 권장되는 기술은 주분지의 예비적 스텐트 삽입술이며, 필요한 경우 선택적 두 스텐트 전략을 사용합니다. 그러나 분지 병변 치료의 모든 어려움과 주분지 스텐트 삽입이 측분지의 기하학적 구조 및 개통성에 미치는 영향으로 인해 "아무것도 남기지 않는" 개념, 특히 약물 용출 풍선(DEB) 사용에 대한 관심이 다시 높아졌습니다. 그러나 분지 병변의 경피적 혈관내 치료에서 DEB 사용에 대한 데이터는 부족하다는 점을 강조해야 합니다. 최근 발표된 체계적 문헌고찰 및 메타분석에는 1990년부터 2020년까지 30년 동안 단 12개의 완료된 연구(무작위, 관찰, 등록, 후향적 연구 포함)만 포함되었습니다. 현재까지 DEB 단독 치료와 2세대 이상 약물 용출 스텐트를 비교한 연구는 없습니다.

분지 병변에서 DEB 사용에 대한 중요한 지식 부족과 의미 있는 연구 부족을 고려하여, 본 연구의 목적은 CCS 환자의 관상동맥 분지 병변에서 2세대 이후 약물 용출 스텐트 대 2세대 DEB 단독 사용의 혈관내 치료에 대한 급성 및 장기 결과를 비교하는 것입니다.

이 목적을 달성하기 위해, 1차 임상 종료점을 기반으로 한 비열등성 설계의 다기관 무작위 대조 연구가 계획되었습니다. 비열등성 설계는 실험군의 1차 종료점 발생률이 비열등성 한계보다 낮지 않다고 가정합니다. 1차 종료점에 대한 비열등성 한계는 문헌 데이터를 기반으로 계산되었으며, 대조군(분지 스텐트 삽입술)에서 4.7%로 설정되었습니다.

연구자들은 다음과 같은 가설을 세웁니다:

1. 관상동맥 분지 협착증에 대한 약물 용출 풍선만을 사용한 PCI는 2세대 및 3세대 약물 용출 스텐트를 사용한 스텐트 삽입술에 비해 급성 및 장기 결과에서 신뢰할 수 있는 비열등성("나쁘지 않음")을 보인다.
2. 약물 용출 풍선을 사용한 관상동맥 분지 협착증 PCI는 약물 용출 스텐트를 사용한 스텐트 삽입술에 비해 합병증(출혈, 후기 혈전증) 발생률이 낮을 수 있다.

귀무가설은 위험 차이(R1-R0)가 비열등성 한계인 4.7%보다 크거나 같다고 가정합니다. 대립가설은 두 군 간의 부작용 차이가 4.7% 미만일 것이라고 가정합니다. 위험 차이(R1-R0)에 대한 95% 신뢰구간의 상한이 4.7% 미만이면 약물 용출 스텐트와 비교하여 약물 용출 풍선의 효능이 떨어지지 않는다는 귀무가설을 기각합니다.

이 연구는 관상동맥 중재술 및 스텐트 삽입술이 의뢰된 만성 관상동맥 증후군 및 심외막 관상동맥 또는 그 큰 분지(좌주간지를 제외)의 분지 병변 환자를 대상으로 하는 공개, 다기관, 전향적, 무작위, 비열등성 연구입니다. 18세 이상, 서면 동의서에 서명하고, PCI 및/또는 2세대 이상 약물 용출 스텐트 삽입이 필요한 "진정한" 심외막 동맥 또는 그 큰 분지(직경 ≥ 2.5 mm 및 ≤ 4.5 mm, 협착 >50%)의 분지 병변이 있는 환자가 연구에 포함됩니다.

환자는 삽입된 스텐트 수, 환자당 표적 분지 병변 수(포함 기준을 충족하는 경우) 또는 사용된 약물 용출 풍선 수에 제한 없이 포함되었습니다. 제한 사항 중 하나는 만성 관상동맥 증후군 환자만 연구에 등록되어야 한다는 점입니다. 연구는 각 참여 센터의 지역 윤리 위원회의 승인을 받아야 합니다. 모든 환자는 PCI 절차의 세부 단계, 사용된 장치의 특성, 잠재적 위험 및 예상 결과에 대한 자세한 정보를 제공받는 서면 동의서에 서명해야 합니다.

환자는 2세대 및 3세대 약물 용출 스텐트를 사용한 권장 분지 스텐트 삽입술 또는 약물 용출 풍선만을 사용한 스텐트 없는 혈관 성형술 중 하나로 PCI를 받게 됩니다. 무작위 배정은 웹 기반 컴퓨터 모델을 사용하여 난수 생성으로 1:1 비율로 수행됩니다. 무작위 배정은 전자 대화형 시스템을 통해 BALLOON PREDILATATION 또는 LESION PREPARATION 전에 수행됩니다. 시술 중 혈관내 영상 기법(혈관내 초음파 - IVUS, 광간섭 단층촬영 - OCT) 중 하나를 사용하여 스텐트 삽입 및/또는 혈관 성형술을 최적화하는 것이 권장됩니다. 추적 관상동맥 조영술은 초기 관상동맥 중재술 후 12개월에 시행되어 추적 조영술의 정성적 분석을 수행합니다. 전체 관찰 기간은 12개월이지만, 이 연구 이후 추가 추적 관찰이 가능합니다.

환자는 어떤 이유로든 언제든지 연구를 중단할 수 있습니다. 그러나 그들의 데이터는 통계 분석에 사용될 수 있습니다. 또한 부적절한 포함이 발견되면 환자 데이터는 연구에서 제외될 수 있습니다. 연구 조정 사이트(CSS)인 I.M. Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)의 중재적 심장혈관내과가 독립적 윤리 위원회로부터 해당 권고를 받으면 연구도 종료될 수 있습니다. 환자 선별 및 포함은 입원 중(처음 24시간 이내, 그러나 7일을 초과하지 않음)에 이루어집니다.

연구 종료점은 다음과 같습니다: 1차 종료점은 초기 시술 후 12개월 내 모든 원인 사망, 심근경색(MI), 임상적으로 유도된 표적 병변 재관류술로 구성된 복합 종료점입니다. 이차 종료점:

1. 표적 병변(주분지, 측분지)의 재협착
2. 표적 병변 혈전증(확정적, 가능성 있음, 가능성에 따라 ARC 분류).
3. 모든 표적 동맥의 반복 재관류술
4. 1차 종료점의 구성 요소: 심인성 사망, 급성 심근경색
5. BARC 2-5 분류에 따른 출혈
6. PCI 매개변수 - 시술 시간, 방사선량, 조영제 사용량. 연구 제품은 마이크로리저버 기술을 사용한 시롤리무스 코팅 관상동맥 확장 풍선 카테터입니다.

DEB의 등급 효과에 대한 증거가 없으므로 기술적 요인이 연구 결과에 미치는 영향을 피하기 위해 균일한 약물 코팅 풍선을 사용할 계획입니다.

연구에 참여하는 모든 환자는 예정된 시술 최소 3일 전에 아세틸살리실산(아스피린) 100 mg/일과 P2Y12 혈소판 수용체 억제제(클로피도그렐) 75 mg/일을 병용 투여받기 시작해야 합니다. 연구에는 만성 관상동맥 증후군(CCS) 환자가 포함되므로, 다른 더 강력한 약물(티카그렐러, 프라수그렐)의 사용은 정당화되어야 합니다. 삼중 요법(항응고제 + DAPT)은 환자의 동반 질환(예: 심방세동) 치료 적응증에 따라 결정됩니다. IIb/IIIa 수용체 억제제 사용은 시술자의 판단에 따릅니다. 퇴원 후 모든 환자는 스텐트군에서 최소 6개월, DCB군에서 1개월 동안 아스피린 100 mg과 클로피도그렐 최소 75 mg 또는 티카그렐러 90 mg 1일 2회를 포함한 DAPT를 처방받습니다. 병용 요법은 의사의 판단에 따릅니다.

약물 용출 풍선을 사용할 때 전확장 또는 병변 준비는 시술 수행 시 필수(1) 단계입니다. 표적 병변에 관련된 동맥(주분지 및 측분지)의 기준 직경과 1:1 직경의 풍선을 사용하여 수행됩니다. 전확장용 풍선의 기준 직경은 정량적 컴퓨터 단층촬영(QCA) 및/또는 혈관내 영상을 통해 관상동맥 내 니트로글리세린 200mcg 투여 후 병변 원위부(주분지 및 측분지 모두)에서 결정됩니다. 적절한 직경의 풍선을 사용한 전확장은 주분지와 측분지에서 순차적으로 수행됩니다. 전확장을 위한 키싱 풍선 기법 사용은 허용되지 않습니다. 약물 용출 풍선의 길이는 준비된 분절(죽상절제술 또는 풍선 전확장 사용)의 완전한 피복 권장 사항을 고려하여 선택되며, 근위부 및 원위부 2-3mm를 포함합니다(약물 코팅 풍선의 길이는 전확장 풍선 길이보다 5-10mm 더 길어야 함).

혈관벽으로 약물의 최적이고 완전한 전달을 보장하는 데 필요한 풍선 팽창 시간은 다양하며, 일반적으로 제조업체 권장 사항에 따라 30-60초입니다. 그러나 풍선 팽창 시간은 특정 PCI 매개변수(풍선 팽창 중 허혈 정도, 심장 부정맥, 중심 혈역학 악화)에 따라 달라질 수 있습니다. 어쨌든 권장 팽창 시간(30-60초)을 따라야 하지만, 풍선 팽창 중에는 혈역학적 및 심전도 매개변수를 최우선으로 고려해야 합니다. 전확장 후, 병변 준비 결과는 잔류 협착, 박리(NHLBI 분류에 따라 A-F형) 및 혈류(TIMI 분류에 따라)의 존재 여부를 평가합니다. 혈관내 영상을 사용하는 경우, 최소 단면적, 잔류 협착 정도, 박리의 존재 및 유형, 잔여 플라크 질량(부피)도 평가합니다.

약물 용출 풍선에 의한 혈관 성형술(스텐트 삽입과 달리)에서는 치료 분절을 정의하는 방사선 불투과성 표지자를 사용하지 않으므로, 팽창된 DCB의 근위부 및 원위부 위치(따라서 약물 전달 분절)는 시네 앤지오그래피로 기록해야 합니다. 이는 풍선 확장 분절의 장기적 앙리오그래피 결과를 평가하는 데 중요합니다.

약물 용출 풍선을 사용한 스텐트 없는 표적 분지 병변 PCI의 최종 단계로, 측분지 풍선이 카리나 수준에서 주혈관으로 최소한으로 돌출되는 "미니 키싱" 기법을 사용해야 합니다. 약물 용출 풍선을 사용한 최종 키싱 풍선(FKB)은 주동맥의 기계적 손상을 최소화하고 혈관벽의 혈류 제한 박리 위험을 줄이는 것을 목표로 합니다. 약물 용출 풍선은 측분지와 주동맥의 상부 접합부(카리나 반대편)를 덮습니다. 따라서 약물은 측분지 입구의 전체 둘레와 상호작용합니다.

스텐트 삽입은 풍선 전확장 후 최적이 아닌 결과(혈류 제한 박리)의 경우와 약물 용출 풍선 사용 후 응급 시술로 사용될 수 있습니다.

스텐트군에서 스텐트 삽입 기법 선택은 분지 병변의 기초 해부학과 전확장 결과에 따라 시술자의 재량에 따릅니다. 예비 스텐트 삽입이 선호되는 기법이지만, 필요한 경우 두 스텐트 기법이 허용됩니다(두 스텐트 전략 유형은 시술자의 재량). 예비 스텐트 및 두 스텐트 전략 모두 유럽 분지 클럽의 합의 문서에서 채택한 대로 FKB 기법과 근위부 최적화(POT)로 완료되어야 합니다. 예비 스텐트 삽입 시 키싱 풍선 기법을 사용하는 경우, 이전 연구에서 추적 기간 동안 MACE 및 측분지 입구 재협착률을 줄이기 위해 측분지에 약물 용출 풍선을 팽창시키는 이점이 입증되었으므로, 측분지에 적절한 직경(기준 직경에 1:1)의 약물 용출 풍선을 사용해야 합니다.

DCB를 사용한 PCI의 즉시 성공(결과)은 환자 퇴원 시 평가되며 다음을 포함합니다:

1. 기구의 성공적인 사용(2분 미만 내에 표적 병변까지 상당한 저항 없이 풍선의 합병증 없는 전달, 30-60초 내에 공칭 압력에서 완전한 풍선 전개, 전달 시스템 손상 없이 용이하고 복잡하지 않은 제거, 중심(코어) 연구실에서 정량 관상동맥 조영술(QCA)을 사용한 검증에서 확장 분절의 잔류 협착 <30%).
2. 전향적 혈류 제한 박리(C-F형) 및 응급 스텐트 삽입 부재.
3. MACE(심인성 사망, 시술 관련 MI, 입원 중 표적 병변 재관류술, 뇌졸중, 사용된 PCI 전략과 관계없이 BARC 출혈 3 또는 5) 부재.

약물 용출 스텐트를 사용한 PCI의 즉시 성공(결과)은 환자 퇴원 시 평가되며 다음 기준을 포함합니다:

1. 기구의 성공적인 사용(2분 미만 내에 표적 병변까지 스텐트의 합병증 없는 전달, 공칭 압력에서 완전한 풍선/스텐트 전개 및 필요한 경우 순응하지 않는 풍선을 사용한 추가적인 성공적인 후확장, 풍선 카테터 파열 없이 방해 없이 제거(전달 시스템 손상 없음). 스텐트 분절의 최종 잔류 협착 <10%, 중심(코어) 연구실에서 정량 관상동맥 조영술(QCA)로 검증됨).
2. MACE(심인성 사망, 시술 관련 MI, 입원 중 표적 병변 재관류술, 뇌졸중, 사용된 PCI 전략과 관계없이 BARC 출혈 3 또는 5) 부재.

혈관내 영상 또는 생리학적 검사가 사용되는 경우, 스텐트 삽입 후 즉시 결과를 평가하기 위해 문헌에 알려진 널리 사용되는 IVUS 또는 OCT 기준이 사용됩니다.

12개월 추적 관찰(±1주) 시, 두 군의 모든 환자는 대조 관상동맥 조영술과 가능하다면 혈관내 영상을 받아야 합니다.

대조 관상동맥 조영술에서 이분 협착은 스텐트 내(또는 약물 용출 풍선으로 확장된 분절) 또는 스텐트 가장자리로부터 5mm 이내에서 기준 동맥 직경의 >50%로 평가됩니다. 측분지 입구에서의 재협착도 유사하게 평가됩니다. 즉, 측분지 입구로부터 10mm 이내에서 >50% 직경 협착입니다.

치료된 분절(스텐트 내 또는 풍선 확장 분절 내)의 혈전증은 ARC 관상동맥 혈전증 컨소시엄에 따라 평가되며 확정적, 가능성 있음, 가능성의 세 범주로 나뉩니다. 또한 혈전증 발생 시기에 따라 급성(0-24시간), 아급성(퇴원 후 30일 이내) 및 후기(퇴원 후 30일 후)로 구분됩니다. DEB PCI의 경우 표적 병변 혈전증은, 약물 용출 풍선 적용(팽창) 부위로부터 근위부 및 원위부 1mm를 포함한 표적 분절에 조영술로 확인된 혈전, 또는 PCI 완료 후 48시간 이내에 다음 증상이 발생하는 경우 조영학적 확인 없이 정의됩니다.

추적 관상동맥 조영술에서 정량 관상동맥 조영술(QCA)을 사용하여 평가할 기타 매개변수:

1. 급성 루멘 획득(Acute lumen gain)은 최소 루멘 직경(MLD)의 기저치와 시술 후 값의 차이입니다.
2. 순 루멘 획득(Net lumen gain)은 원격 기간(12개월)의 MLD 값과 기저치(시술 전) MLD 값의 차이입니다.
3. 후기 루멘 손실(Late lumen loss)은 시술 직후 MLD 값과 장기 기간(12개월 후)의 MLD 값의 차이입니다.
4. 협착 정도 변화는 시술 직후와 장기 기간(12개월 후)의 치료 분절 협착 정도의 차이입니다. 최종 방문 시 임상 사건 발생 데이터가 없으면, 마지막 접촉 날짜를 최종 방문으로 간주합니다.