Stentowanie w porównaniu z samymi balonami uwalniającymi lek w leczeniu zmiany bifurkacyjnej tętnicy wieńcowej (Badanie ROBUST) (ROBUST)

Obecnie zalecaną techniką leczenia rozwidleń tętnic wieńcowych jest prowizoryczne stentowanie gałęzi głównej z opcjonalną strategią dwóch stentów w razie potrzeby. Jednak wszystkie wyzwania związane z leczeniem zwężeń rozwidleń, jak również wpływ stentowania gałęzi głównej na geometrię i drożność gałęzi bocznej, odnowiły zainteresowanie koncepcją „niczego nie pozostawiać”, w szczególności zastosowaniem balonów uwalniających lek (DEB). Należy jednak podkreślić, że dane dotyczące stosowania DEB w przezskórnym leczeniu wewnątrznaczyniowym zwężeń rozwidleń są skąpe. Niedawno opublikowany systematyczny przegląd ze skoncentrowaną metaanalizą obejmował tylko 12 (!) ukończonych badań w ciągu 30 lat od 1990 do 2020, w tym randomizowane, obserwacyjne, rejestrowe i retrospektywne. Do tej pory nie ma badań porównawczych między leczeniem samymi DEB a stentami uwalniającymi lek drugiej lub nowszej generacji.

Biorąc pod uwagę znaczne luki w wiedzy i brak znaczących badań nad stosowaniem DEB w zwężeniach rozwidleń, celem tego badania było porównanie wczesnych i odległych wyników leczenia wewnątrznaczyniowego zwężeń rozwidleń tętnic wieńcowych u pacjentów z CCS przy użyciu stentów uwalniających lek drugiej i nowszej generacji w porównaniu z samymi DEB drugiej generacji.

Aby osiągnąć ten cel, zaplanowano wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane z projektem non-inferiority opartym na pierwszorzędowym punkcie końcowym. Projekt non-inferiority zakłada, że odsetek pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie eksperymentalnej jest nie mniejszy niż margines non-inferiority. Margines non-inferiority dla pierwszorzędowego punktu końcowego został obliczony na podstawie danych literaturowych i ustalony na 4,7% dla grupy porównawczej poddawanej stentowaniu rozwidlenia.

Naukowcy stawiają następujące hipotezy:

1. PCI zwężenia rozwidlenia wieńcowego przy użyciu wyłącznie balonów uwalniających lek jest wiarygodnie nie gorsze („nie gorsze”) pod względem wczesnych i odległych wyników w porównaniu z technikami stentowania z użyciem stentów uwalniających lek 2. i 3. generacji.
2. PCI zwężenia rozwidlenia wieńcowego z użyciem balonów uwalniających lek może wiązać się z niższym odsetkiem powikłań (krwawienia, późnej zakrzepicy) w porównaniu ze stentowaniem z użyciem stentów uwalniających lek.

Hipoteza zerowa zakłada, że różnica ryzyka (R1-R0) jest większa lub równa marginesowi non-inferiority wynoszącemu 4,7%. Hipoteza alternatywna zakłada, że różnica w zdarzeniach niepożądanych między grupami będzie mniejsza niż 4,7%. Hipoteza zerowa o nie mniejszej skuteczności balonów uwalniających lek w porównaniu ze stentami uwalniającymi lek zostanie odrzucona, jeśli górna granica 95% przedziału ufności dla różnicy ryzyka (R1-R0) będzie mniejsza niż 4,7%.

Badanie to jest otwarte, wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane badanie non-inferiority obejmujące pacjentów z przewlekłym zespołem wieńcowym i zmianami w rozwidleniach tętnic wieńcowych nasierdziowych lub ich dużych gałęzi (z wyłączeniem pnia lewej tętnicy wieńcowej), którzy są kierowani do PCI i stentowania w rutynowej praktyce klinicznej. Do badania zostaną włączeni pacjenci w wieku powyżej 18 lat, którzy wyrazili świadomą zgodę i mają „prawdziwe” zwężenie rozwidlenia tętnicy nasierdziowej lub jej dużej gałęzi (średnica ≥ 2,5 mm i ≤ 4,5 mm ze zwężeniem >50%) wymagające PCI i/lub implantacji stentu uwalniającego lek drugiej lub nowszej generacji.

Pacjenci byli włączani bez ograniczeń co do liczby wszczepionych stentów, liczby docelowych zwężeń rozwidlenia na pacjenta (jeśli spełniają kryteria włączenia) lub liczby użytych balonów uwalniających lek. Jednym z ograniczeń jest to, że do badania powinni być włączani tylko pacjenci z przewlekłym zespołem wieńcowym. Badanie musi zostać zatwierdzone przez lokalne komisje etyczne w każdym uczestniczącym ośrodku. Wszyscy pacjenci muszą podpisać świadomą zgodę ze szczegółowymi etapami procedury PCI, charakterystyką używanych urządzeń, potencjalnym ryzykiem i oczekiwanymi wynikami.

Pacjenci zostaną poddani PCI z użyciem jednej z zalecanych technik stentowania rozwidlenia ze stentami uwalniającymi lek 2. i 3. generacji oraz angioplastyce bez stentów z użyciem wyłącznie balonów uwalniających lek. Randomizacja będzie 1:1 przez generowanie liczb losowych za pomocą internetowego modelu komputerowego. Randomizacja zostanie przeprowadzona za pomocą elektronicznego systemu interaktywnego PRZED PREDYLATACJĄ BALONEM LUB PRZYGOTOWANIEM ZMIANY. Podczas interwencji zalecane jest zastosowanie jednej z technik obrazowania wewnątrznaczyniowego (IVUS, OCT) w celu optymalizacji stentowania i/lub angioplastyki. Kontrolna angiografia wieńcowa zostanie wykonana po 12 miesiącach od pierwotnej interwencji wieńcowej w celu przeprowadzenia jakościowej analizy kontrolnej angiografii wieńcowej. Całkowity okres obserwacji wynosi 12 miesięcy, chociaż dalsza obserwacja pacjentów poza tym badaniem jest możliwa.

Pacjent może wycofać się z badania w dowolnym momencie z dowolnego powodu. Jednak jego dane mogą być wykorzystane do analizy statystycznej. Ponadto dane pacjenta mogą zostać wykluczone z badania w przypadku stwierdzenia niewłaściwego włączenia. Badanie może zostać również zakończone, jeśli Koordynujące Centrum Badawcze (CSS), Klinika Kardioangiologii Interwencyjnej I.M. Sechenov Moskiewski Państwowy Uniwersytet Medyczny (Sechenov University), otrzyma odpowiednie zalecenia od niezależnej komisji etycznej. Selekcja i włączenie pacjentów do badania nastąpi podczas hospitalizacji (możliwie w ciągu pierwszych 24 godzin, ale nie dłużej niż 7 dni).

Punkty końcowe badania: Podstawowym punktem końcowym jest złożony punkt końcowy obejmujący zgon z jakiejkolwiek przyczyny, zawał mięśnia sercowego (MI) i rewaskularyzację docelowej zmiany z powodu klinicznych wskazań po 12 miesiącach od początkowej procedury. Punkty końcowe drugorzędowe:

1. Restenoza docelowej zmiany (gałąź główna, boczna)
2. Zakrzepica docelowej zmiany (pewna, prawdopodobna, możliwa według klasyfikacji ARC).
3. Każda ponowna rewaskularyzacja tętnic docelowych
4. Składowe pierwszorzędowego punktu końcowego: zgon sercowy, każdy ostry zawał mięśnia sercowego
5. Krwawienie zdefiniowane według klasyfikacji BARC 2-5
6. Parametry PCI – czas trwania procedury, dawka promieniowania i ilość środka kontrastowego.
   Produktem badanym jest cewnik z balonem do poszerzania tętnic wieńcowych pokryty sirolimusem z technologią mikrorezerwuarów. Planowane jest zastosowanie jednolitych balonów powlekanych lekiem, aby uniknąć wpływu czynnika technologicznego na wyniki badania, ponieważ nie ma dowodów na efekt klasowy DEB.

Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniu powinni rozpocząć przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) w dawce 100 mg dziennie w skojarzeniu z inhibitorami receptora płytkowego P2Y12 (klopidogrel) 75 mg dziennie co najmniej trzy dni przed planowanym zabiegiem. Ponieważ badanie obejmuje pacjentów z przewlekłym zespołem wieńcowym (CCS), stosowanie innych silniejszych leków (tikagrelor, prasugrel) powinno być uzasadnione. Potrójna terapia (antykoagulanty + DAPT) jest określana na podstawie wskazań do leczenia chorób współistniejących pacjenta (np. migotanie przedsionków). Stosowanie inhibitorów receptora IIb/IIIa pozostaje w gestii operatora. Po wypisie wszyscy pacjenci otrzymają DAPT, w tym aspirynę w dawce 100 mg i klopidogrel w dawce co najmniej 75 mg lub tikagrelor 90 mg dwa razy dziennie po wypisie przez co najmniej 6 miesięcy dla grupy stentowanej i 1 miesiąc dla grupy DCB. Terapia skojarzona jest w gestii lekarza.

Predylatacja lub przygotowanie zmiany jest obowiązkowym (!) etapem procedury przy użyciu balonów uwalniających lek. Wykonuje się ją przy użyciu balonów o średnicy 1:1, odpowiadającej średnicy referencyjnej tętnic (głównej i bocznej) zaangażowanych w docelowe zwężenie. Średnicę referencyjną balonów do predylatacji określa się dystalnie od zwężenia, zarówno w gałęzi głównej (macierzystej), jak i w gałęzi bocznej, za pomocą komputerowej angiografii ilościowej (QCA) i/lub obrazowania wewnątrznaczyniowego po podaniu donaczyniowym 200 mcg nitrogliceryny. Predylatację przy użyciu balonów o odpowiedniej średnicy wykonuje się sekwencyjnie w gałęzi głównej i bocznej. Stosowanie techniki „kissing balloon” do predylatacji NIE JEST DOZWOLONE. Długość balonu uwalniającego lek dobiera się z uwzględnieniem zalecenia pełnego pokrycia przygotowanego segmentu (z użyciem aterektomii lub predylatacji balonowej), w tym 2-3 mm proksymalnie i dystalnie (długość balonu powleczonego lekiem powinna być o 5-10 mm dłuższa niż długość balonu do predylatacji).

Czas napełnienia balonu wymagany do zapewnienia optymalnego i całkowitego dostarczenia leku do ściany naczynia jest zmienny i zazwyczaj wynosi 30-60 sekund, w zależności od zaleceń producenta. Należy jednak pamiętać, że czas napełnienia balonu może zależeć od konkretnych parametrów PCI (stopień niedokrwienia podczas napełniania balonu, zaburzenia rytmu serca i pogorszenie centralnej hemodynamiki). W każdym razie, zalecany czas napełnienia (30-60 sekund) powinien być przestrzegany, ale przede wszystkim podczas napełniania balonu należy brać pod uwagę parametry hemodynamiczne i EKG.

Po predylatacji należy ocenić wynik przygotowania zmiany pod kątem obecności zwężenia resztkowego, rozwarstwienia (typ A-F według klasyfikacji NHLBI) i przepływu krwi (według klasyfikacji TIMI).
W przypadku stosowania obrazowania wewnątrznaczyniowego ocenia się również minimalne pole przekroju poprzecznego, stopień zwężenia resztkowego, obecność i rodzaj rozwarstwienia oraz resztkową masę (objętość) blaszki miażdżycowej.

Ponieważ podczas angioplastyki balonem uwalniającym lek nie stosuje się znaczników radioprzeziernych do określenia leczonego segmentu (w przeciwieństwie do stentowania), proksymalne i dystalne położenie nadętego DCB (a tym samym segmentu dostarczania leku) POWINNO BYĆ UDOKUMENTOWANE za pomocą angiografii kinematograficznej. Jest to ważne dla oceny odległego wyniku angiograficznego w segmencie poszerzanym balonem.

Jako końcowy etap bezstentowej PCI docelowego zwężenia rozwidlenia przy użyciu balonów uwalniających lek należy zastosować technikę „mini-kissing” z minimalnym wysunięciem balonu gałęzi bocznej do naczynia głównego na poziomie rozwidlenia.
Końcowy kissing balloon (FKB) z balonami uwalniającymi lek ma na celu zminimalizowanie mechanicznego urazu tętnicy głównej i zmniejszenie ryzyka przepływowego rozwarstwienia ściany naczynia.
Balon uwalniający lek pokrywa górne połączenie gałęzi bocznej z tętnicą główną (naprzeciw rozwidlenia).
W związku z tym lek oddziałuje na cały obwód ujścia gałęzi bocznej.

Stentowanie można zastosować zarówno w przypadku suboptymalnego wyniku po predylatacji balonowej (rozwarstwienie ograniczające przepływ w przód), jak i jako procedurę ratunkową („bailout”) po użyciu balonu uwalniającego lek.

W ramieniu stentowania wybór techniki stentowania należy do operatora, w zależności od początkowej anatomii zwężenia rozwidlenia i wyników predylatacji.
Preferowaną techniką jest stentowanie prowizoryczne; jednak w razie potrzeby dopuszcza się technikę dwóch stentów (rodzaj strategii dwóch stentów pozostaje w gestii operatora).
Zarówno strategię prowizoryczną, jak i dwustentową należy zakończyć techniką FKB i optymalizacją proksymalną (POT), zgodnie z przyjętą praktyką w dokumentach konsensusu European Bifurcation Club.
W przypadku stentowania prowizorycznego z użyciem techniki kissing balloon w gałęzi bocznej należy zastosować balon uwalniający lek o odpowiedniej średnicy (1:1 w stosunku do średnicy referencyjnej), ponieważ wcześniejsze badania wykazały korzyść z nadmuchania balonu uwalniającego lek w gałęzi bocznej w celu zmniejszenia częstości MACE i restenozy w ujściu gałęzi bocznej w okresie obserwacji.

Natychmiastowy sukces (wynik) PCI z użyciem DCB ocenia się przy wypisie pacjenta i obejmuje następujące elementy:

1. Skuteczne użycie instrumentu (bezkomplikowane doprowadzenie balonu do docelowej zmiany bez znaczącego oporu w <2 min, pełne rozprężenie balonu pod ciśnieniem nominalnym w 30-60 s, łatwe bezkomplikowane usunięcie bez uszkodzenia systemu dostarczającego, zwężenie resztkowe w segmencie poszerzanym <30% potwierdzone w centralnym laboratorium za pomocą ilościowej angiografii wieńcowej (QCA)).
2. Brak rozwarstwienia ograniczającego przepływ w przód (typ C-F) i stentowania ratunkowego.
3. Brak MACE (zgon sercowy, okołooperacyjny MI, powtórna rewaskularyzacja docelowej zmiany podczas indeksowej hospitalizacji, udar, krwawienie BARC 3 lub 5 niezależnie od zastosowanej strategii PCI).

Natychmiastowy sukces (wynik) PCI z użyciem stentu uwalniającego lek ocenia się przy wypisie pacjenta i obejmuje następujące kryteria:

1. Skuteczne użycie instrumentu (bezkomplikowane doprowadzenie stentu do docelowej zmiany w <2 min, pełne rozprężenie balonu/stentu pod nominalnym ciśnieniem i, w razie potrzeby, dodatkowa skuteczna postdylatacja przy użyciu balonu niepoddającego się odkształceniom, bez pęknięcia cewnika balonowego i jego swobodne usunięcie (bez uszkodzenia systemu dostarczającego).
   Końcowe zwężenie resztkowe w stentowanym segmencie <10%, zweryfikowane w centralnym laboratorium za pomocą ilościowej angiografii wieńcowej (QCA)).
2. Brak MACE (zgon sercowy, okołooperacyjny MI, powtórna rewaskularyzacja docelowej zmiany podczas indeksowej hospitalizacji, udar, krwawienie BARC 3 lub 5 niezależnie od zastosowanej strategii PCI).

W przypadku stosowania obrazowania wewnątrznaczyniowego lub fizjologii, do oceny natychmiastowych wyników po implantacji stentu stosuje się powszechnie przyjęte kryteria IVUS lub OCT znane z literatury.

Po 12 miesięcznej obserwacji (±1 tydzień) wszyscy pacjenci w obu grupach powinni przejść kontrolną angiografię wieńcową i, jeśli to możliwe, obrazowanie wewnątrznaczyniowe.

W kontrolnej angiografii wieńcowej restenozę binarną definiuje się jako >50% średnicy referencyjnej tętnicy w stencie (lub w odcinku poszerzonym balonem uwalniającym lek) lub w odległości 5 mm od krawędzi stentu.
Restenozę w ujściu gałęzi bocznej ocenia się podobnie – tj. zwężenie średnicy >50% w odległości do 10 mm od ujścia gałęzi bocznej.

Zakrzepicę leczonego odcinka (w stencie lub w odcinku po balonie uwalniającym lek) ocenia się zgodnie z klasyfikacją ARC dotyczącą zakrzepicy w stencie i dzieli na trzy kategorie: pewną, prawdopodobną i możliwą.
Ponadto, ze względu na czas wystąpienia zakrzepicy, rozróżnia się ostrą (0-24 godzin), podostrą (w ciągu 30 dni po wypisie) i późną (>30 dni po wypisie).
Zakrzepicę docelowego odcinka w przypadku PCI DEB definiuje się jako angiograficznie potwierdzony skrzep zlokalizowany w docelowym segmencie, w tym 1 mm proksymalnie i dystalnie od miejsca aplikacji (nadmuchania) balonu uwalniającego lek lub bez potwierdzenia angiograficznego, w przypadku wystąpienia następujących objawów w ciągu 48 godzin po zakończeniu PCI.

W kontrolnej angiografii wieńcowej inne parametry do oceny za pomocą ilościowej angiografii wieńcowej (QCA):

1. Ostry zysk światła jest różnicą między wartością wyjściową a po zabiegu minimalnej średnicy światła (MLD)
2. Netto zysk światła jest różnicą między wartością MLD w okresie odległym (12 miesięcy) a jej wartością wyjściową (przed zabiegiem).
3. Późna utrata światła jest różnicą między wartością MLD bezpośrednio po zabiegu a w okresie odległym (po 12 miesiącach).
4. Zmiana stopnia zwężenia jest różnicą między stopniem zwężenia w leczonym segmencie bezpośrednio po zabiegu a w okresie odległym (po 12 miesiącach).
   Jeśli w momencie wizyty końcowej nie ma danych dotyczących wystąpienia zdarzenia klinicznego, za datę wizyty końcowej zostanie uznana data ostatniego kontaktu.