전이성 피부 흑색종 환자에서 CpG 7909 또는 Montanide ISA51과 혼합된 8개의 펩타이드로 예방접종
HLA-A2 전이성 피부 흑색종 환자에서 면역 보조제 CpG 7909 또는 Montanide ISA51과 혼합된 다중 펩티드로 면역화에 대한 I/II상 연구
연구 개요
상세 설명
환자들은 2주 간격으로 HLA-A2에 의해 제시되고 CpG 7909 또는 Montanide ISA51과 혼합된 8개의 펩타이드로 6번의 순차적 면역화를 받았습니다. 8개의 펩티드를 8개의 별개의 주사 부위에 주사하였다. 이러한 펩타이드는 다음과 같습니다: MAGE-1.A2, MAGE-3.A2, MAGE-4.A2, MAGE-10.A2, MAGE-C2.A2(ALKD) 및 NA17.A2(20% 피내 및 80% 피하); NY-ESO-1.A2 및 Tyrosinase.A2(100% 피하).
각 펩티드 300㎍(MAGE-10.A2 150㎍ 제외)을 4mg CpG 7909(코호트 1) 또는 0.5ml의 Montanide ISA51(코호트 2)과 혼합하였다. 코호트 2에서 Tyrosinase.A2는 Montanide ISA51 없이 투여되었습니다.
종양 병기는 포함 전과 13주차에 수행되었습니다. 말초 혈액 림프구(PBL) 수집은 치료 시작 전과 3주, 7주 및 13주에 수행되었습니다. 그들은 면역학적 분석을 위해 T 림프구를 제공했습니다.
13주차에 사전 면역 종양 생검의 PCR 결과를 사용할 수 있어야 합니다. 다른 치료가 필요한 종양 진행이 없는 환자에게 Montanide ISA51과 혼합된 종양에 의해 발현된 펩티드만을 사용한 추가 면역 주기가 제안될 것입니다. 6주 간격으로 3회 주사하는 두 번째 주기는 17주차에 시작하고, 11개월부터 시작하여 3개월 간격으로 12회 주사하는 세 번째 주기가 이어집니다. 언제든지 연구 중에 허용되지 않은 치료를 필요로 하는 질병의 진행은 철회를 초래할 것입니다.
면역 반응은 백신의 치료 효능에 대한 제한 요인이 될 수 있습니다. 이 경우 일부 환자는 백신에 대해 세포독성 T-림프구(CTL) 반응을 보이는 반면 대부분은 그렇지 않은 이유를 이해하는 것이 중요합니다. 낮은 빈도의 임상 반응에 대한 한 가지 가능한 설명은 단일 펩티드의 각 주입이 매우 희귀한 CTL 전구체를 활성화시키기 위한 적절한 자극을 제공할 가능성이 낮다는 것입니다. 의심할 여지없이 종양 퇴행과 관련된 것으로 알려진 여러 펩티드가 환자를 면역화하기 위해 함께 사용된다면 이 확률은 증가되어야 합니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Brussels, 벨기에, B-1200
- Ludwig Institute for Cancer Research
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Brussels, 벨기에, B-1200
- Clinique Universitaires St-Luc
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준
- 흑색종의 하위 유형으로 간주되는 조직학적으로 입증된 피부 흑색종 또는 투명 세포 육종.
흑색종은 다음 AJCC 2002 단계 중 하나에 있어야 합니다.
- 국소 전이성 질환(모든 T; N2b, N2c 또는 N3; M0).
- 뇌 또는 연수막 국소화 및 상승된 LDH를 제외한 원격 전이성 질환(모든 T, 모든 N, M1a, M1b 또는 M1c).
- 환자는 HLA-A2여야 합니다.
- 사전 면역 종양 생검은 연구 후 PCR 분석을 위해 냉동 보관해야 합니다.
- 적어도 하나의 측정 가능하거나 측정 불가능한 종양 병변의 존재.
- 최소 3개월의 생존이 예상됩니다.
- Karnofsky 수행 척도 ≥70 또는 WHO 수행 상태 0 또는 1.
연구 1일 이전 마지막 4주 이내에 중요한 실험실 매개변수는 지정된 범위 내에 있어야 하는 다음 실험실 매개변수를 제외하고 정상 범위 내에 있어야 합니다.
실험실 매개변수 범위
- 헤모글로빈 ≥ 10g/dl 또는 ≥ 6,25mmol/l
- 과립구 ≥ 1,500/µl
- 림프구 ≥ 700/µl
- 혈소판 ≥ 100,000/µl
- 혈청 크레아티닌 ≤ 2.0 mg/dl 또는 ≤ 177 μmol/l
- 혈청 빌리루빈 ≤ 2.0 mg/dl 또는 ≤ 34.2 μmol/l
- ASAT 및 ALAT ≤ 2 x 정상 상한
- LDH ≤ 정상적인 상한.
바이러스 테스트:
- HIV(인간 면역결핍 바이러스): 음성 항체.
- HBV(B형 간염 바이러스): 음성 항원; 항체가 양성일 수 있습니다.
- HCV(C형 간염 바이러스): 음성 항체.
- 연령 ≥ 18세.
- 유효한 서면 동의서를 제공할 수 있고 기꺼이 제공합니다.
제외 기준
- 인터페론 알파 또는 인터류킨과 같은 비특이적 면역 요법과 병용하거나 병용하지 않은 전신 화학 요법의 1개 이상의 요법으로 이전 치료. 화학면역요법 또는 방사선요법은 이전 4주 이내에 중단해야 합니다(니트로소우레아 및 미토마이신 C의 경우 6주).
- 임상적으로 중요한 심장 질환(NYHA Class III 또는 IV), 즉 NYHA 클래스 3 울혈성 심부전; 지난 6개월 이내의 심근경색; 불안정 협심증; 지난 6개월 이내의 관상 동맥 성형술; 조절되지 않는 심방 또는 심실 심장 부정맥.
- 활동성 면역결핍 또는 자가면역 질환. 백반증은 제외 기준이 아니었습니다.
- 기타 심각한 급성 또는 만성 질환, 예. 항생제를 필요로 하는 활동성 감염, 출혈 장애 또는 이 연구 동안 허용되지 않는 병용 약물을 필요로 하는 기타 상태.
- 치료된 비-흑색종 피부암 및 자궁경부 상피내암종을 제외한 연구 시작 전 3년 이내의 기타 악성 종양.
- 면역학적 및 임상적 후속 평가에 대한 가용성 부족.
- 등록 전 4주 이내에 다른 조사 에이전트가 관련된 다른 임상 시험에 참여.
- 임신 또는 모유 수유.
- 가임기 여성: 효과적인 피임 수단을 거부하거나 사용할 수 없습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 코호트 1: 8개의 HLA-A2 제한 펩티드 및 CpG 7909
정의된 종양 항원(MAGE-1.A2, MAGE-3.A2, MAGE-4.A2, MAGE-10.A2, MAGE-C2.A2, NY-ESO-1)에 해당하는 8개의 펩티드 조합으로 환자를 면역화했습니다. .A2, NA17.A2 및 Tyrosinase.A2), CpG 7909와 혼합.
환자들은 2주 간격으로 6회 연속 주사를 맞았습니다.
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실험적: 코호트 2: 8개의 HLA-A2-제한 펩티드 및 Montanide ISA51
정의된 종양 항원(MAGE-1.A2, MAGE-3.A2, MAGE-4.A2, MAGE-10.A2, MAGE-C2.A2, NY-ESO-1)에 해당하는 8개의 펩티드 조합으로 환자를 면역화했습니다. .A2 및 NA17.A2), Montanide ISA 51과 혼합.
Tyrosinase.A2는 Montanide ISA51 없이 투여되었습니다.
환자들은 2주 간격으로 6회 연속 주사를 맞았습니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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8개의 펩티드와 CpG 7909 또는 Montanide ISA51의 조합으로 면역화한 후 개별 펩티드에 대한 세포독성 T-림프구(CTL) 반응이 있는 환자의 수.
기간: 13주차
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말초 혈액 림프구(PBL)는 백신의 첫 번째 투여 전과 13주차에 6번의 백신 접종 완료 후에 수집되었습니다. 특정 CTL은 8개의 백신 항원(NA17.A2, MAGE-1.A2, MAGE-3. A2, MAGE-4.A2, MAGE-10.A2, MAGE-C2.A2 및 Tyrosinase.A2)는 시험관 내 재자극을 사용한 후 해당 테트라머(MLPC/테트라머)로 염색하여 평가했습니다.
적어도 하나의 백신 항원에 대한 백신 후 CTL 반응이 상응하는 전처리 값보다 10배 더 높을 때 환자가 양성 CTL 반응을 갖는 것으로 간주되었다.
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13주차
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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용량 제한 독성(DLT)이 있는 환자 수.
기간: 13주까지
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독성은 National Cancer Institute(CTC Scale Version 3.0, 2003년 12월 12일 공개)에 따라 평가되었습니다. 용량 제한 독성(DLT)은 다음과 같이 정의됩니다.
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13주까지
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RECIST에 의해 측정된 8개의 펩티드 및 CpG 7909 또는 Montanide ISA51의 조합으로 면역화 후 종양 반응을 갖는 환자의 수.
기간: 13주차
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종양 반응은 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST)에 따라 평가되었습니다.
종양 측정은 스크리닝 시 그리고 13주차의 주기 1 종료 시 수행되었습니다.
RECIST에 따라 대상 병변은 다음과 같이 분류됩니다. 완전 반응(CR): 모든 대상 병변이 사라짐; 부분 반응(PR): 표적 병변의 가장 긴 직경의 합계에서 ≥ 30% 감소; 진행성 질환(PD): 표적 병변의 가장 긴 직경의 합이 ≥ 20% 증가; 안정적인 질병(SD): 위의 기준을 충족하지 않는 작은 변화.
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13주차
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세포독성 T-림프구(CTL) 반응 및 해당 유전자의 종양 발현이 있는 환자의 수.
기간: 13주차
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유전자 발현은 전처리 종양 샘플에 대한 RT-PCR에 의해 결정되었다.
정의된 항원에 대한 CTL 반응 유도와 예방접종 전에 제거된 종양에 의한 이 항원을 암호화하는 유전자의 이전 발현의 상관관계를 평가했습니다.
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13주차
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Thierry BOON, PhD, Ludwig Institute for Cancer Research
- 연구 의자: Nicolas VanBaren, MD, Ludwig Institute for Cancer Research
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, Verweij J, Van Glabbeke M, van Oosterom AT, Christian MC, Gwyther SG. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16. doi: 10.1093/jnci/92.3.205.
- Marchand M, van Baren N, Weynants P, Brichard V, Dreno B, Tessier MH, Rankin E, Parmiani G, Arienti F, Humblet Y, Bourlond A, Vanwijck R, Lienard D, Beauduin M, Dietrich PY, Russo V, Kerger J, Masucci G, Jager E, De Greve J, Atzpodien J, Brasseur F, Coulie PG, van der Bruggen P, Boon T. Tumor regressions observed in patients with metastatic melanoma treated with an antigenic peptide encoded by gene MAGE-3 and presented by HLA-A1. Int J Cancer. 1999 Jan 18;80(2):219-30. doi: 10.1002/(sici)1097-0215(19990118)80:23.0.co;2-s.
- Germeau C, Ma W, Schiavetti F, Lurquin C, Henry E, Vigneron N, Brasseur F, Lethe B, De Plaen E, Velu T, Boon T, Coulie PG. High frequency of antitumor T cells in the blood of melanoma patients before and after vaccination with tumor antigens. J Exp Med. 2005 Jan 17;201(2):241-8. doi: 10.1084/jem.20041379.
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- LUD2003-007
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