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Immunisierung mit 8 Peptiden gemischt mit CpG 7909 oder Montanid ISA51 bei Patienten mit metastasiertem kutanem Melanom

3. Oktober 2022 aktualisiert von: Ludwig Institute for Cancer Research

Phase-I/II-Studie zur Immunisierung mit mehreren Peptiden gemischt mit dem immunologischen Adjuvans CpG 7909 oder Montanid ISA51 bei HLA-A2-Patienten mit metastasiertem kutanem Melanom

Der Zweck dieser Studie besteht darin, die Immunantwort auf einzelne Peptide nach Immunisierung mit einer Kombination aus 8 Peptiden und CpG 7909 oder Montanide ISA51 zu beschreiben; um die Sicherheit der Impfstoffe zu bestimmen und; um die Tumorreaktion bei Patienten zu dokumentieren, die die Impfstoffe erhalten.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Patienten erhielten sechs aufeinanderfolgende Immunisierungen mit 8 Peptiden, die von HLA-A2 präsentiert und entweder mit CpG 7909 oder Montanide ISA51 gemischt wurden, in 2-Wochen-Intervallen. Die 8 Peptide wurden an 8 unterschiedlichen Injektionsstellen injiziert. Diese Peptide sind die folgenden: MAGE-1.A2, MAGE-3.A2, MAGE-4.A2, MAGE-10.A2, MAGE-C2.A2 (ALKD) und NA17.A2 (20 % intradermal und 80 % subkutan); NY-ESO-1.A2 und Tyrosinase.A2 (100 % subkutan).

300 ug jedes Peptids (außer MAGE-10.A2 150 ug) wurden mit 4 mg CpG 7909 (Kohorte 1) oder 0,5 ml Montanide ISA51 (Kohorte 2) gemischt. In Kohorte 2 wurde die Tyrosinase.A2 ohne Montanide ISA51 verabreicht.

Das Tumor-Staging wurde vor der Aufnahme und in Woche 13 durchgeführt. Entnahmen peripherer Blutlymphozyten (PBL) wurden vor Beginn der Behandlung sowie in den Wochen 3, 7 und 13 durchgeführt. Sie stellten die T-Lymphozyten für die immunologische Analyse zur Verfügung.

In Woche 13 müssen die PCR-Ergebnisse der präimmunen Tumorbiopsie vorliegen. Zusätzliche Immunisierungszyklen, NUR mit den vom Tumor exprimierten Peptiden, gemischt mit Montanide ISA51, werden Patienten ohne Tumorprogression vorgeschlagen, die eine weitere Behandlung erfordern. Ein zweiter Zyklus mit 3 Injektionen in 6-wöchigen Abständen wird in Woche 17 begonnen, gefolgt von einem dritten Zyklus mit 12 Injektionen in 3-monatigen Abständen, beginnend mit Monat 11. Zu jedem Zeitpunkt führt ein Fortschreiten der Krankheit, das eine Behandlung erfordert, die während der Studie nicht erlaubt ist, zum Abbruch.

Die Immunantwort kann durchaus ein begrenzender Faktor für die therapeutische Wirksamkeit des Impfstoffs sein. Wenn dies der Fall ist, ist es entscheidend zu verstehen, warum einige Patienten eine zytotoxische T-Lymphozyten (CTL)-Reaktion gegen den Impfstoff entwickeln, während die Mehrheit von ihnen dies nicht tut. Eine mögliche Erklärung für die geringe Häufigkeit klinischer Reaktionen besteht darin, dass jede Injektion eines einzelnen Peptids mit geringer Wahrscheinlichkeit den angemessenen Stimulus zur Aktivierung sehr seltener CTL-Vorläufer liefert. Diese Wahrscheinlichkeit sollte erhöht werden, wenn mehrere Peptide, von denen bekannt ist, dass sie zweifellos mit Tumorregressionen assoziiert sind, gemeinsam zur Immunisierung von Patienten verwendet werden.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

23

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Belgien
      • Brussels, Belgien, B-1200
        • Ludwig Institute for Cancer Research
      • Brussels, Belgien, B-1200
        • Clinique Universitaires St-Luc

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien

  1. Histologisch nachgewiesenes kutanes Melanom oder klarzelliges Sarkom, das als Subtyp des Melanoms angesehen wird.

  2. Das Melanom muss sich in einem der folgenden AJCC 2002-Stadien befinden:

    • Regionale metastatische Erkrankung (beliebiges T; N2b, N2c oder N3; M0).
    • Fernmetastasen (jedes T; jedes N; M1a, M1b oder M1c), außer im Gehirn oder leptomeningealen Lokalisationen und außer erhöhtem LDH.
  3. Die Patienten müssen HLA-A2 sein.
  4. Eine präimmune Tumorbiopsie muss für die PCR-Analyse nach der Studie eingefroren werden.
  5. Vorhandensein mindestens einer messbaren oder nicht messbaren Tumorläsion.
  6. Voraussichtliche Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten.
  7. Karnofsky-Leistungsskala ≥70 oder WHO-Leistungsstatus von 0 oder 1.

  8. Innerhalb der letzten 4 Wochen vor Studientag 1 sollten die lebenswichtigen Laborparameter im Normalbereich liegen, mit Ausnahme der folgenden Laborparameter, die innerhalb der angegebenen Bereiche liegen müssen:

    Lab-Parameterbereich

    • Hämoglobin ≥ 10 g/dl oder ≥ 6,25 mmol/l
    • Granulozyten ≥ 1.500/µl
    • Lymphozyten ≥ 700/µl
    • Blutplättchen ≥ 100.000/µl
    • Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dl oder ≤ 177 μmol/l
    • Serumbilirubin ≤ 2,0 mg/dl oder ≤ 34,2 μmol/l
    • ASAT und ALAT ≤ 2 x die normalen Obergrenzen
    • LDH ≤ der normalen Obergrenze.

  9. Virentests:

    • HIV (Human Immunodeficiency Virus): negative Antikörper.
    • HBV (Hepatitis-B-Virus): negative Antigene; Antikörper können positiv sein.
    • HCV (Hepatitis-C-Virus): negative Antikörper.
  10. Alter ≥ 18 Jahre.
  11. Fähigkeit und Bereitschaft, eine gültige schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien

  1. Vorherige Behandlung mit mehr als einer systemischen Chemotherapie, kombiniert oder nicht mit einer unspezifischen Immuntherapie wie Interferon alpha oder Interleukinen. Chemoimmuntherapie oder Strahlentherapie müssen innerhalb der vorangegangenen 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C) abgebrochen werden.
  2. Klinisch signifikante Herzerkrankung (NYHA-Klasse III oder IV), d. h. Stauungsinsuffizienz der NYHA-Klasse 3; Myokardinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate; instabile Angina pectoris; koronare Angioplastie innerhalb der letzten 6 Monate; unkontrollierte atriale oder ventrikuläre Herzrhythmusstörungen.
  3. Aktive Immunschwäche oder Autoimmunerkrankung. Vitiligo war kein Ausschlusskriterium.
  4. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, z. aktive Infektionen, die Antibiotika erfordern, Blutungsstörungen oder andere Erkrankungen, die eine gleichzeitige Medikation erfordern, die während dieser Studie nicht erlaubt ist.
  5. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren vor Aufnahme in die Studie, mit Ausnahme von behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs und Zervixkarzinom in situ.
  6. Fehlende Verfügbarkeit für immunologische und klinische Nachuntersuchungen.
  7. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung.
  8. Schwangerschaft oder Stillzeit.
  9. Frauen im gebärfähigen Alter: Weigerung oder Unfähigkeit, wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Kohorte 1: 8 HLA-A2-restringierte Peptide und CpG 7909
Die Patienten wurden mit einer Kombination aus 8 Peptiden immunisiert, die definierten Tumorantigenen entsprechen (MAGE-1.A2, MAGE-3.A2, MAGE-4.A2, MAGE-10.A2, MAGE-C2.A2, NY-ESO-1 .A2, NA17.A2 und Tyrosinase.A2), gemischt mit CpG 7909. Die Patienten erhielten sechs aufeinanderfolgende Injektionen in 2-Wochen-Intervallen.
Biologisch: 8 HLA-A2-beschränkte Peptide und CpG 7909
Experimental: Kohorte 2: 8 HLA-A2-beschränkte Peptide und Montanid ISA51
Die Patienten wurden mit einer Kombination aus 8 Peptiden immunisiert, die definierten Tumorantigenen entsprechen (MAGE-1.A2, MAGE-3.A2, MAGE-4.A2, MAGE-10.A2, MAGE-C2.A2, NY-ESO-1 .A2 und NA17.A2), gemischt mit Montanide ISA 51. Tyrosinase.A2 wurde ohne Montanide ISA51 verabreicht. Die Patienten erhielten sechs aufeinanderfolgende Injektionen in 2-Wochen-Intervallen.
Biologisch: 8 HLA-A2-restringierte Peptide und Montanide ISA51

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Patienten mit zytotoxischer T-Lymphozyten (CTL)-Antwort auf einzelne Peptide nach Immunisierung mit einer Kombination aus 8 Peptiden und CpG 7909 oder Montanide ISA51.
Zeitfenster: Woche 13
Periphere Blutlymphozyten (PBL) wurden vor der ersten Impfstoffdosis und nach Abschluss der sechs Impfungen in Woche 13 gesammelt. Spezifische CTL, die gegen die 8 Impfstoffantigene (NA17.A2, MAGE-1.A2, MAGE-3. A2, MAGE-4.A2, MAGE-10.A2, MAGE-C2.A2 und Tyrosinase.A2) wurde unter Verwendung von Restimulation in vitro bewertet, gefolgt von Färbung mit dem entsprechenden Tetramer (MLPC/Tetramer). Es wurde angenommen, dass ein Patient eine positive CTL-Reaktion hatte, wenn die CTL-Reaktion nach der Impfung gegen mindestens eines der Impfantigene zehnmal höher war als der entsprechende Wert vor der Behandlung.
Woche 13

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Patienten mit dosisbegrenzenden Toxizitäten (DLT).
Zeitfenster: bis Woche 13

Die Toxizität wurde gemäß dem National Cancer Institute (CTC Scale Version 3.0, veröffentlicht am 12. Dezember 2003) bewertet.

Die dosislimitierende Toxizität (DLT) ist definiert als:

  • Jede hämatologische oder nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 außer Haut- oder grippeähnlichen Symptomen
  • Jegliche Toxizität Grad 4 Um dosislimitierend zu sein, muss ein unerwünschtes Ereignis definitiv, wahrscheinlich oder möglicherweise mit der Verabreichung des Prüfpräparats zusammenhängen.
bis Woche 13
Anzahl der Patienten mit Tumoransprechen nach Immunisierung mit einer Kombination aus 8 Peptiden und CpG 7909 oder Montanid ISA51, gemessen nach RECIST.
Zeitfenster: Woche 13
Das Tumoransprechen wurde gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) beurteilt. Tumormessungen wurden beim Screening und am Ende von Zyklus 1 in Woche 13 durchgeführt. Gemäß RECIST werden Zielläsionen wie folgt kategorisiert: Vollständiges Ansprechen (CR): Verschwinden aller Zielläsionen; Partielles Ansprechen (PR): ≥ 30 % Abnahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen; Progressive Erkrankung (PD): ≥ 20 % Zunahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen; Stabile Erkrankung (SD): kleine Veränderungen, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen.
Woche 13
Anzahl der Patienten mit zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL)-Antworten und Tumorexpression der entsprechenden Gene.
Zeitfenster: Woche 13
Die Genexpression wurde durch RT-PCR an einer Tumorprobe vor der Behandlung bestimmt. Die Korrelation der Induktion einer CTL-Antwort gegen ein definiertes Antigen mit der vorherigen Expression des für dieses Antigen kodierenden Gens durch den vor der Impfung entfernten Tumor wurde bewertet.
Woche 13

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Ludwig Institute for Cancer Research

Ermittler

  • Studienleiter: Thierry BOON, PhD, Ludwig Institute for Cancer Research
  • Studienstuhl: Nicolas VanBaren, MD, Ludwig Institute for Cancer Research

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Januar 2005

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

30. November 2007

Studienabschluss (Tatsächlich)

12. März 2009

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. September 2005

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

1. September 2005

Zuerst gepostet (Schätzen)

5. September 2005

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. Oktober 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

3. Oktober 2022

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • LUD2003-007

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

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NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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