간세포 암종(HCC)에 대한 방사선 요법(RT)의 선량 증량 시험

개요

등록된 모든 환자는 다음 수준에서 분할당 3.5Gy(주당 5분할)를 받게 됩니다.

다음과 같이 선량을 2분할로 7Gy씩 최대 63Gy로 증량합니다.

선량 수준 I: 12분할에 대해 3.5Gy(총 42Gy) 선량 수준 II*: 14분할에 대해 3.5Gy(총 49Gy) 선량 수준 III: 16분할에 대해 3.5Gy(총 56Gy) 선량 수준 VI: 다음에 대해 3.5Gy 18분획(총 63Gy) *조사된 종양 직경의 합이 10cm 미만인 환자의 경우 프로토콜 치료는 수준 2에서 시작됩니다.

환자 인구:

EASL(European Association for the Study of the Liver)의 진단 기준에 기반한 간세포 암종, 세포 조직학적으로 확인되거나 방사선학적 기준(2개의 동시 영상 기술 및 초점 병변 >2 cm 동맥 과혈관증) 또는 조합 기준(알파-태아단백(AFP)과 관련된 하나의 영상 기술, 동맥 과혈관증이 있는 국소 병변 >2 cm, AFP 수치 >400 ng/ml); 혈청학적으로 B형 간염 바이러스 보균자; 간경변에 대한 Child-Pugh 등급 A; 환자는 주치의가 판단하는 수술, 절제 요법 또는 경동맥 화학색전술에 적합하지 않은 것으로 간주되어야 합니다. 또한, 주치의가 판단하는 우선 순위가 높은 전신 항암 요법은 없습니다.

필요한 샘플 크기: 최소 15개(레벨 II에서 시작하는 경우)

사물

1차 HBV 관련 Child-Pugh 등급 A 간경변 및 간세포 암종(HCC) 환자의 최대 허용 선량(분획당 3.5Gy에서 42Gy에서 최대 63Gy까지), 등각 방사선 요법을 확인하기 위해 치료 양식.

2차 조사 조사야 내에서 국소 종양 통제율을 평가하기 위해. 등각 간 방사선 요법으로 치료받은 환자의 실패 및 생존 패턴을 평가합니다.

방사선 유발 간 질환(RILD), HBV 재활성화 또는 기타 독성이 발생하는지 여부에 영향을 미치는 선량 특성을 분석합니다.

번역 연구를 위해 혈액 샘플을 수집합니다.

방사선 요법:

방사선 치료는 환자 등록 후 4주 이내에 시작해야 합니다. 강도 조절 방사선 요법 또는 용적 조절 아크 요법이 허용됩니다. 헬리컬 토모테라피 또는 사이버나이프는 이 연구에서 허용되지 않습니다. H2 차단제 또는 양성자 펌프 억제제는 후기 위장관 출혈의 위험을 줄이기 위해 필요할 것입니다. 경구용 항바이러스제는 HBV의 재활성화를 방지하기 위해 치료 의사의 재량에 따라 허용됩니다.

복용량 사양

간 선량-부피 히스토그램(DVH)을 사용하여 연구 선량 수준과 방사선에서 제외된 정상 간의 부피를 기반으로 목표 선량을 결정합니다. 할당된 선량 수준에서의 치료는 정상 조직 기준이 유지되는 경우에만 허용됩니다. 해당 선량에서 정상 조직 기준이 충족되지 않으면 더 낮은 선량 수준에서 정상 조직 제약이 충족되는 한 더 낮은 선량 수준에서의 치료가 허용됩니다.

계획 목표 체적(PTV)에 대한 부분당 선량은 3.5Gy입니다. 선량은 선량 수준 2(49Gy)에서 시작하지만 42Gy에서 63Gy까지 12~18분할, 월요일부터 금요일까지 2분할 증분으로 다양할 수 있습니다. 조사된 종양의 직경의 합이 10 cm 미만이고 Child-Pugh 등급 A 간경변 환자의 경우 14분할에서 2단계 49 Gy, 12분할에서 1단계 42 Gy로 시작합니다. 그렇지 않으면 환자를 위해.

선량은 PTV를 덮는 등선량을 덮는 말초에 처방됩니다. 선량이 100%에서 이 등선량으로 정규화된다고 가정하면 최대 선량은 120%, 최소 PTV 선량은 90%가 될 수 있습니다. 모든 용량 > 110%는 PTV 내에 있어야 합니다(PTV 외부의 최대 용량이 < 115%여야 하는 인접 종양 제외). 경미한 변동은 최소 PTV 선량이 85~90%(요구되는 100% 등선량 처방의)로 정의됩니다. 주요 변동(허용 불가)은 최소 PTV 선량 < 85%로 정의됩니다(요구되는 100% 등선량 처방의 경우). 허용 가능한 예외는 42Gy 이상의 선량으로 소장 또는 위장의 3cc 미만을 유지하기 위해 소장에 인접한 PTV의 저선량입니다. PTV의 이 부분을 지정하고 녹화해야 합니다.

최대 용량은 부피 1cc에서 정의됩니다. PTV에 대한 최소 선량은 PTV의 99.0%에 대한 최소 선량으로 정의됩니다.

*프로토콜 치료는 방사선 조사된 종양 직경의 합이 10cm 미만이고 Child-Pugh grade A 간경변증 환자의 경우 레벨 2에서 시작합니다.

PTV에 대한 최소, 최대 및 평균 선량은 각 총 종양 부피(GTV)에 대해 기록됩니다.

기술적 요인

외부 빔 장비: 대상 체적 내에서 방사선 치료 선량 분포를 최적화하고 비표적 조직에 대한 선량을 최소화하기 위해 적절한 에너지를 선택하여 6 - 25 MV 광자로 치료가 제공됩니다.

국소화, 시뮬레이션 및 고정화 환자 위치는 임상적 판단을 기반으로 이상적인 선량 분포를 가장 잘 달성합니다.

계획 중인 CT 데이터 세트에 등록된 IV 조영제 CT 스캔 및/또는 MRI에서 목표 볼륨을 식별합니다. 계획 CT 및 모든 후속 CT 연구는 치료에 사용되는 것과 동일한 고정 기술을 사용하여 얻을 것입니다.

고정 프레임을 사용할 수 있지만 필수는 아닙니다. 적극적인 호흡 조절(ABC), 수의적 호흡 정지, 게이팅, 얕은 호흡 또는 복부 압박을 포함하여 다양한 고정 방법을 계획 및 치료에 활용할 수 있습니다. 자유로운 호흡을 위해 4D-CT를 사용하여 PTV 정의를 지원할 수 있습니다.

치료 계획/용량 정의

CT 기반 3D 치료 계획은 모든 환자에게 사용되어야 합니다. 강도 조절 방사선 요법(IMRT)은 IMRT 동안 호흡 조절 장치가 있는 선택된 환자에게 사용할 수 있습니다.

GTV는 IV 대비 CT 또는 MRI로 정의됩니다. CTV(Clinical Target Volume)는 간 내에서 GTV + 5mm가 됩니다. PTV는 사용된 고정 장치 및/또는 개별 환자의 호흡 동작에 의해 결정됩니다. 허용되는 최소 및 최대 PTV 여백은 사용된 고정 방법 및 호흡 동작에 따라 각각 4mm 및 30mm입니다.

DVH는 간(간에서 GTV를 뺀 값), 양쪽 신장, 척수, 소장 및 위뿐만 아니라 표적 병변(GTV)에 대해 계산됩니다. CTV 및 PTV). 최대, 최소 및 평균 선량과 분획당 선량을 문서화해야 합니다.

중요한 구조

정상 간: 정상 간은 정상적인 간 부피에서 GTV를 뺀 값으로 정의됩니다. 모든 환자에서 정상적인 간이 700cc 이상 있어야 합니다. 정상 간의 30% 이하가 27 Gy 이상을 받을 수 있고, 정상 간의 50% 이하가 24 Gy 이상을 받을 수 있습니다.

신장: 결합된 신장 용적의 50% 이상이 20Gy 이상을 받을 수 없습니다.

척수: 척수에 허용되는 최대 선량은 37Gy입니다. 소장: 소장에 대한 최대 허용 선량은 3cc 부피에 대해 42Gy입니다. 소장이나 위에 인접한 PTV의 저용량은 허용됩니다.

위: 위의 최대 허용 선량은 부피 3cc당 42Gy입니다. 모든 선량은 물리적 선량입니다(생물학적으로 보정되지 않음). 42Gy는 3의 α/β를 사용하여 2Gy/분획에서 56.8Gy와 생물학적으로 동일합니다.

방사선 부작용

간: 방사선 요법은 CTCAE v3.0 간 이상 반응 4등급에 대한 프로토콜의 어느 시점에서든 실시해야 합니다. 치료 후 환자의 일부가 일시적인 간 효소 상승을 보일 것으로 예상됩니다(가능하면 최대 3등급 CTCAE 수준). . 간 효소의 상승이 3등급 수준까지 관찰되는 경우 효소가 안정화되거나 기준선 수준으로 돌아갈 때까지 간 효소를 더 자주(적어도 일주일에 한 번) 측정하는 것이 좋습니다. 모든 4등급 혈액 검사의 반복은 4등급 수준이 일시적인지(여기서는 < 5일로 정의됨) 지속적인지 결정하기 위해 첫 번째 비정상적인 실험실 값 이후 최소 5일 동안 필요합니다. 방사선 유발 간 질환(RILD)의 증상 및 징후에 대해 1개월 및 3개월 추적 방문에서 환자를 평가할 것입니다. 간 효소 수치가 4등급 근처로 상승한 환자 및/또는 간 손상의 초기 비특이 징후 또는 증상이 있는 환자의 경우 반복적인 혈액 검사와 함께 면밀한 추적 관찰이 권장됩니다. 이들 환자에서 종양 진행이 문서화되지 않은 경우, 간 손상은 치료와 관련된 것으로 추정됩니다.

HBV 관련 간염: HBV 관련 간염 발적은 치료 전 기준 혈청 ALT 수치가 3배 이상 증가하고 100 IU/L 이상인 경우로 정의됩니다. HBV 관련 간염 발적(HBV 재활성화)은 HBV DNA의 이전 최저 수준과 비교하여 10배 이상 증가하거나 B형 간염 e항원(HBeAg)의 혈청 내 재출현을 동반해야 합니다. 베이스라인 HBeAg가 음성인 환자. HBV 재활성화가 확인된 후 경구용 항바이러스제를 예방적으로 사용하지 않는 환자는 경구용 항바이러스제를 시작해야 합니다.

위장관: 정상 위와 소장에 필요한 용량 제한은 관찰된 GI 독성을 제한해야 하며 GI 독성이 용량 제한이 될 것으로 예상되지 않습니다. 그러나 위 또는 소장의 일부를 치료하는 경우(> 30 Gy), H2 차단제 또는 양성자 펌프 억제제가 후기 위장관 출혈 가능성을 줄이기 위해 필요할 것입니다. 환자는 각 후속 방문에서 GI 독성에 대해 추적될 것입니다.

기타: 임의의 장기 시스템에서 프로토콜 치료와 관련된 4등급 부작용이 발생하면 적절한 신체 검사, 검사실 및 영상 평가가 수행되는 동안 프로토콜 요법을 중단해야 합니다. 프로토콜 치료는 이 정도 규모의 부작용으로부터 회복되지 않는 한 재개되지 않을 것입니다. 1등급으로 회복되면 담당 의사의 재량에 따라 치료를 계속할 수 있습니다.

부분 및 완전 반응의 평가는 3개월 추적 CT 스캔을 기반으로 합니다. 그 시간 미만에서 보이는 종양 크기의 매우 총체적인 증가만이 진행성 질환으로 기록될 것입니다. 방사선에 대한 반응은 최대 12개월의 후속 조치까지 계속될 수 있으며 최대 반응 시간이 기록됩니다.

응답 측정

고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) 위원회에서 제안한 국제 기준을 사용하여 본 연구에서 반응을 평가할 것입니다. 모든 표적 병변에 대한 가장 긴 직경(LD)의 합이 계산되어 기준선 합 LD로 보고됩니다. 기준선 합계 LD는 객관적인 종양을 특징짓는 기준으로 사용됩니다.

반응 기준: 표적 병변의 평가 완전 반응(CR): 모든 표적 병변의 소실. 모든 병리학적 림프절(표적이든 비표적이든)은 단축이 10mm 미만으로 축소되어야 합니다.

부분 반응(PR): 기준선 총 직경을 기준으로 삼아 대상 병변의 직경 총합이 30% 이상 감소합니다.

진행성 질병(PD): 연구에서 가장 작은 합계를 기준으로 삼아 표적 병변의 직경 합계가 최소 20% 증가합니다(연구에서 가장 작은 경우 기준선 합계가 포함됨). 20%의 상대적인 증가 외에도 합계는 최소 5mm의 절대적인 증가를 나타내야 합니다. (참고: 하나 이상의 새로운 병변의 출현도 진행으로 간주됩니다). 안정적인 질병(SD): 연구 중에 가장 작은 총 직경을 기준으로 삼아 PR 자격을 갖추기에 충분한 수축도 PD 자격을 얻기 위한 충분한 증가도 없음

현장 내 국소 제어: 이 연구에서 국소 제어는 처리된 필드에서 진행성 질병이 없는 것으로 정의됩니다.

사망 원인: 치료 의사는 사망 원인이 간인지 비간인지, 그리고/또는 종양이나 독성으로 인한 것인지 평가할 것입니다.

번역 연구를 위한 표본 수집

말초 혈액 수집

샘플 수집 시점:

혈액 샘플은 프로토콜 치료에 따라 5번에 걸쳐 수집됩니다.

1. 기준선(첫 번째 방사선 치료 분획 전 1주 이내);
2. 마지막 방사선 치료 분획 후 5-10일;
3. 마지막 방사선 치료 분획 후 4주.

플라즈마 및 버피 코트의 제조:

1. 항응고 혈액(EDTA) 5-10mL를 수집합니다. 튜브를 여러 번 뒤집어 혈액이 항응고제와 완전히 섞이도록 합니다.
2. 3개의 1mL 냉동 바이알을 사용하여 환자의 사례 번호, 시술 날짜를 표시하고 냉동 바이알에 "혈장"을 명확하게 표시합니다. 마찬가지로, 3개의 1mL cryovial에 레이블을 지정하고 "buffy coat"로 표시합니다.

프로세스:

1. 채취 후 1시간 이내에 검체를 원심분리합니다. EDTA(퍼플 탑) 튜브는 표준 임상 원심분리기에서 ~2500 RPM, 4°C에서 10분 동안 원심분리해야 합니다.
2. 검체 수집과 처리 사이의 간격이 1시간 이상으로 예상되는 경우 원심분리가 완료될 때까지 검체를 얼음에 보관하십시오.
3. 백혈구 층을 방해하지 않도록 주의하면서 연막에 가까운 혈장을 제거합니다. RTOG 연구 및 사례 번호, 시술 날짜로 표시된 3개의 1mL 극저온 바이알에 혈장을 분주하고 "혈장"으로 명확하게 표시합니다.
4. 버피 코트 세포를 조심스럽게 제거하고 "버피 코트"라고 표시된 1mL cryovials에 넣습니다(버피 코트 층 아래에 ​​몇 개의 포장된 적혈구가 실수로 프로세스에서 수집되는 경우 괜찮습니다)
5. 극저온 바이알을 생물학적 위험 백에 넣습니다.
6. 혈장 및 버피 코트 표본은 냉동 보관하십시오. 버피 코트 샘플은 수집 후 1주일 이내에 조직 은행으로 배송되어야 합니다.

혈청의 제조:

1. 5-10mL 빨간 뚜껑 튜브 1개를 수집합니다. 처리하기 전에 실온에서 응고되도록 30분 동안 두십시오.
2. 4개의 1ml cryovial을 사용하여 연구 번호, 환자의 사례 번호, 시술 날짜를 라벨로 표시하고 cryovial을 "혈청"으로 명확하게 표시합니다.

프로세스:

1. 5ml 레드 탑 튜브 1개를 실온에서 30분 동안 응고시킵니다.
2. 표준 임상 원심분리기에서 ~2500 RPM, 4°C에서 10분 동안 빨간색 뚜껑이 달린 튜브를 회전시킵니다.
3. RTOG 연구 및 사례 번호, 절차 날짜 및 표시된 "혈청"으로 표시된 4개의 1mL 냉동 바이알에 혈청을 분취합니다.
4. 배송 준비가 될 때까지 혈청을 냉동 보관(섭씨 -80°)

혈액 샘플 분석

혈청 또는 혈장 샘플:

염증 및 혈관 신생과 관련된 용해성 사이토카인 및 성장 인자는 혈청 샘플 및 혈장 샘플에 대한 ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay)로 분석됩니다. IL-6, TNF-alpha, CRP, MMP-2, MMP-9, VEGF, IL-8 등의 염증인자, VEGF, basic-FGF, PDGF, PIGF, TNF 등의 혈관신생인자, 트롬보스폰틴-1(TSP-1)과 같은 항혈관신생 인자가 포함될 것입니다. 혈청 HBV DNA 수준도 분석됩니다.

혈액 단핵 세포의 RNA 샘플:

1. 말초 혈액에서 종양 관련 유전자 발현은 순환하는 간세포 암종(HCC) 세포의 존재를 반영하며 HCC의 공격적인 특징과 연관될 수 있습니다. 우리는 HCC 환자의 말초 혈액에서 AFP 및 인간 텔로머라제 역전사효소 단백질(hTERT) mRNA 발현의 예후적 중요성을 평가할 것입니다.
2. 순환하는 내피 세포와 그 전구체는 혈관 신생 활성의 대리 마커로 나타났습니다. VEGFR2, Tie-2 및 CD133을 비롯한 여러 세포 마커는 활성화된 내피 세포 또는 내피 전구 세포에서 특이적으로 발현되는 것으로 나타났습니다. 이들 마커의 발현은 실시간 정량적 PCR에 의해 검출될 것이다.

혈액 단핵 세포의 DNA 샘플:

glutathione-S-transferase(GST), microsomal epoxide hydrolase(mEPHX) 및 CYP 시스템에 의해 암호화되는 것과 같은 인간 약물 대사 효소의 다형성 유전은 암 위험 및 예후와 관련이 있습니다. 혈액 단핵 세포의 DNA 샘플은 PCR 및 시퀀싱 분석을 통해 GST, mEPHX, CYP 및 p53 다형성 분석에 사용됩니다.

데이터 관리 및 분석

1. 염증 또는 혈관신생과 관련된 가용성 인자의 평가 및 순환 내피 세포 또는 전구체(B-2 섹션)의 대리 정량화는 환자의 임상 결과에 접근할 수 없는 직원에 의해 표준 절차에 따라 수행됩니다.
2. 환자의 임상 결과는 임상 반응(반응자 대 비반응자), 기타 실패 패턴(방사선 영역 외부 간내 재발 대 간내 재발 없음, 간외 전이 대 전이 없음), 방사선을 포함하는 추가 상관관계 연구에 포함될 예정입니다. 유도된 간 질환(RILD 대 RILD 없음) 및 생존.
3. 후술할 마커들로부터 평가된 대리 마커들과 임상 결과의 상관관계가 만들어질 것이다.

통계적 고려 사항

연구 종점 이 연구의 1차 종점은 HCC 환자에서 고도의 등각 방사선 요법의 최대 허용 용량을 결정하는 것입니다. 2차 종료점은 조사된 필드 내에서 국소 제어율을 평가하고, 실패 및 생존 패턴을 평가하고, RILD, HBV 재활성화 또는 기타 독성이 발생하는지 여부에 영향을 미치는 선량 부피 특성을 분석하는 것입니다.

표본의 크기

부작용의 평가

부작용은 CTCAE v. 3.0 기준에 따라 등급이 매겨집니다. 용량 제한 독성(DLT)은 치료 시작 후 90일 이내에 발생하는 다음 중 하나로 정의됩니다.

a) 4등급 또는 5등급 간 b) 4등급 또는 5등급 위장관 c) 4등급 또는 5등급 혈소판감소증 d) 치료(이뇨제 포함)가 필요한 방사선 유도 간 질환(RILD). RILD는 다음과 같은 부작용을 사용하여 정의됩니다: i) 질병 진행 없이 발생하는 복수가 있는 3등급 이상의 알칼리 포스파타제(ALP) ii) ≥ 5일 동안 지속되는 4등급 간 효소 상승 e) 모든 부작용 ≥ 2주(역일로 14일)까지 치료 중단이 필요한 사건. 여기에는 치료를 중단하려는 환자의 욕구는 포함되지 않습니다. 여기에는 혈소판감소증이 치료 중단이 필요한 80 수준까지 개선되지 않는 것도 포함됩니다.

f) 모든 5등급 유해 사례 이 연구의 목표는 DLT 비율이 35% 미만이 되도록 HCC 환자에 대한 최대 내약 용량(MTD)을 결정하는 것입니다.

용량 증량

다음은 이 연구를 위한 네 가지 가능한 용량 수준입니다.

선량 수준 I: 12개 부분에 대해 3.5Gy(총 42Gy) 선량 수준 II: 14개 부분에 대해 3.5Gy(총 49Gy) 선량 수준 III: 16개 부분에 대해 3.5Gy(총 56Gy) 선량 수준 VI: 18개 부분에 대해 3.5Gy 분수(총 63Gy)

환자는 Dose Level II에서 시작하여 고도의 등각 방사선 치료를 받게 됩니다. 선량 수준은 수준당 2분할에서 7Gy씩 증가하여 6분할에서 최대 21Gy, 총 선량은 63Gy입니다. 평가 가능한 환자는 치료를 시작하는 적격 환자로 정의됩니다. 치료 시작 후 최소 90일 동안 5명의 평가 가능한 환자를 추적한 후 DLT가 0 또는 1이면 용량 수준이 허용 가능한 것으로 판단됩니다. 이런 일이 발생하면 환자는 다음으로 더 높은 용량 수준에서 누적되기 시작합니다. 5명 중 3명 이상이 DLT인 경우 이전 용량 수준을 MTD로 선언합니다. 5명의 환자 중 2명이 DLT인 경우 동일한 수준에 5명의 환자를 더 추가합니다. 환자 10명 중 4명 이상이 DLT인 경우 이전 용량 수준을 MTD로 선언합니다. 10명의 환자 중 2명 또는 3명이 DLT인 경우 환자는 다음으로 높은 용량 수준에서 누적되기 시작합니다. 시작 용량 수준(용량 수준 II)에서 DLT가 3개 이상인 경우 용량은 용량 수준 I로 축소됩니다. 이 경우 5명의 평가 가능한 환자를 선량 수준 I에서 치료 시작 후 최소 90일 동안 추적한 후 DLT가 0 또는 1이면 총 42Gy에 대해 분할당 3.5Gy가 선언됩니다. MTD가 됩니다. 언제든지 5등급 치료 관련 유해 사례가 관찰되면 연구 책임자가 해당 사례를 검토합니다.

필요한 평가 가능한 환자의 수는 복용량이 증가하거나 감소할 수 있는 횟수에 따라 다릅니다. 증량이 Dose Level IV까지 계속되면 15명의 평가 가능한 환자가 필요합니다. 용량 레벨 II 이후에 용량이 축소되면 10명의 평가 가능한 환자가 필요합니다.