Zkouška radiační terapie (RT) se zvýšením dávky pro hepatocelulární karcinom (HCC)

Synopse

Všichni zařazení pacienti dostanou 3,5 Gy na frakci (pět frakcí za týden) na následujících úrovních;

Eskalace dávky o 7 Gy ve 2 frakcích na maximum 63 Gy takto:

Úroveň dávky I: 3,5 Gy pro 12 frakcí (celkem 42 Gy) Úroveň dávky II*: 3,5 Gy pro 14 frakcí (celkem 49 Gy) Úroveň dávky III: 3,5 Gy pro 16 frakcí (celkem 56 Gy) Úroveň dávky VI: 3,5 Gy pro 18 frakcí (celkem 63 Gy) *Léčba podle protokolu začíná na úrovni 2 pro pacienty se součtem průměrů ozařovaného tumoru (nádorů) menším než 10 cm.

Populace pacientů:

Hepatocelulární karcinom na základě diagnostických kritérií Evropské asociace pro studium jater (EASL), buď potvrzený cytohistologicky, nebo potvrzený neinvazivně (omezeno na cirhotické pacienty) podle radiologických kritérií (dvě shodné zobrazovací techniky a fokální léze >2 cm s arteriální hypervaskularizací) nebo kombinovaná kritéria (jedna zobrazovací technika spojená s alfa-fetoproteinem (AFP), fokální léze >2 cm s arteriální hypervaskularizací a hladinami AFP >400 ng/ml); nosič viru hepatitidy B sérologicky; Child-Pugh stupeň A pro cirhózu; Pacienti by měli být považováni za nevhodné pro operaci, ablační terapii nebo transarteriální chemoembolizaci posouzenou ošetřujícím lékařem. Kromě toho není k dispozici žádná systémová protinádorová léčba s vysokou prioritou, kterou by posoudil ošetřující lékař.

Požadovaná velikost vzorku: Minimálně 15 (pokud začínáte od úrovně II)

PŘEDMĚTY

Primární Pro identifikaci maximální tolerované dávky (od 42 Gy do 63 Gy v 3,5 Gy na frakci) byla konformní radiační terapie u pacientů s cirhózou Child-Pugh stupně A a hepatocelulárním karcinomem (HCC) související s HBV, kteří nejsou způsobilí pro jinou konvenční léčbu. léčebné modality.

Sekundární K vyhodnocení míry lokální kontroly nádoru v ozařovaných polích. Zhodnotit vzorce selhání a přežití pacientů léčených konformní jaterní radiační terapií.

Analyzovat charakteristiky objemu dávky, které ovlivňují, zda se objeví radiační onemocnění jater (RILD), reaktivace HBV nebo jiné toxicity.

Odebírat vzorky krve pro translační výzkum.

RADIAČNÍ TERAPIE:

Radiační terapie musí začít do 4 týdnů od registrace pacienta. Je přijatelná radiační terapie s modulovanou intenzitou nebo volumetricky modulovaná oblouková terapie. Šroubová tomoterapie nebo kybernetický nůž nejsou v této studii povoleny. Ve snaze snížit riziko pozdního gastrointestinálního krvácení budou nutné H2 blokátory nebo inhibitory protonové pumpy. Perorální antivirotika jsou povolena podle uvážení ošetřujícího lékaře, aby se zabránilo reaktivaci HBV.

Specifikace dávky

Cílová dávka se stanoví na základě úrovně studijní dávky a objemu normálních jater vyloučených z ozáření pomocí histogramu jaterní dávka-objem (DVH). Léčba na úrovni přidělené dávky je povolena pouze v případě, že jsou zachována kritéria pro normální tkáň. Pokud při této dávce nejsou splněna kritéria pro normální tkáň, je povolena léčba nižší úrovní dávky, pokud jsou při nižší úrovni dávky splněny omezení normální tkáně.

Dávka na frakci k plánovanému cílovému objemu (PTV) je 3,5 Gy. Dávka začne na úrovni dávky 2 (49 Gy), ale může se lišit od 42 Gy do 63 Gy, ve 12 až 18 frakcích, od pondělí do pátku, v přírůstcích po 2 frakcích. Výchozí hladina bude Level 2, 49 Gy ve frakci 14 pro pacienty se součtem průměrů ozařovaného tumoru (nádorů) menším než 10 cm a Child-Pugh stupněm A jaterní cirhózy a hladina 1, 42 Gy ve frakci 12 jinak pro pacienty.

Dávky budou předepsány do obvodové krycí izodózy pokrývající PTV. Za předpokladu, že je dávka normalizována na tuto izodózu na 100 %, maximální dávka může být 120 % a minimální dávka PTV 90 %. Jakákoli dávka > 110 % musí být v rámci PTV (kromě sousedních nádorů, u kterých musí být maximální dávka mimo PTV < 115 %). Menší odchylka je definována jako minimální dávka PTV spadající mezi 85 a 90 % (z požadovaného předpisu 100 % izodózy). Velká odchylka (neakceptovatelná) je definována jako minimální dávka PTV < 85 % (pro požadovaný předpis 100% izodózy). Přijatelnou výjimkou je poddávkování PTV v blízkosti tenkého střeva k udržení méně než 3 cm3 tenkého střeva nebo žaludku s dávkou vyšší než 42 Gy. Tato část PTV by měla být specifikována a zaznamenána.

Maximální dávky jsou definovány jako 1 cm3 objemu. Minimální dávka do PTV je definována jako minimální dávka do 99,0 % PTV.

*Léčba podle protokolu začíná na úrovni 2 u pacientů se součtem průměrů ozářeného nádoru (nádorů) menším než 10 cm a Child-Pugh stupně A jaterní cirhózy.

Minimální, maximální a střední dávka do PTV se zaznamená pro každý celkový objem nádoru (GTV).

Technické faktory

Zařízení externího paprsku: Léčba bude aplikována s 6 - 25 MV fotony, s výběrem vhodných energií pro optimalizaci distribuce dávky radioterapie v cílovém objemu a minimalizaci dávky do necílových tkání.

Lokalizace, simulace a imobilizace Umístění pacienta bude založeno na klinickém úsudku, aby se co nejlépe dosáhlo ideální distribuce dávky.

Cílový objem bude identifikován na IV kontrastním CT skenu a/nebo MRI, který je registrován do plánovacího datového souboru CT. Plánovací CT a všechny následné CT studie budou získány pomocí identické imobilizační techniky používané pro léčbu.

Imobilizační rám může být použit, ale není vyžadován. Pro plánování a léčbu lze použít různé imobilizační metody, včetně aktivní kontroly dýchání (ABC), dobrovolného zadržení dechu, vrátkování, mělkého dýchání nebo komprese břicha. Pro volné dýchání lze použít 4D-CT jako pomoc při definici PTV.

Plánování léčby/definice objemu

U všech pacientů se použije 3D plánování léčby založené na CT. Radiační terapii s modulovanou intenzitou (IMRT) lze použít u vybraných pacientů s přístrojem pro kontrolu dýchání během IMRT.

GTV bude definována IV kontrastním CT nebo MRI. Klinický cílový objem (CTV) bude GTV + 5 mm v játrech. PTV bude určeno použitým imobilizačním zařízením a/nebo individuálním dechovým pohybem pacienta. Minimální a maximální povolené okraje PTV jsou 4 mm a 30 mm, v závislosti na použité metodě imobilizace a dechovém pohybu.

DVH se vypočítá pro játra (játra mínus GTV), obě ledviny, míchu, tenké střevo a žaludek, stejně jako cílové léze (GTVs. BTV a PTV). Musí být zdokumentována maximální, minimální a střední dávka a dávka na frakci.

Kritické struktury

Normální játra: Normální játra jsou definována jako normální objem jater mínus GTV. U všech pacientů je požadováno, aby měli alespoň 700 cm3 normálních jater. Ne více než 30 % normálních jater může přijímat více než 27 Gy a ne více než 50 % normálních jater může přijímat více než 24 Gy.

Ledviny: Ne více než 50 % kombinovaného objemu ledvin může dostat 20 Gy nebo více.

Mícha: Maximální povolená dávka do míchy je 37 Gy. Tenké střevo: Maximální povolená dávka do tenkého střeva je 42 Gy na jakýkoli objem 3 cm3. Poddávkování PTV v blízkosti tenkého střeva nebo žaludku je přijatelné.

Žaludek: Maximální povolená dávka do žaludku je 42 Gy na jakékoli 3 cm3 objemu. Všechny dávky jsou fyzikálními dávkami (není biologicky korigované). Všimněte si, že 42 Gy je biologicky ekvivalentní 56,8 Gy ve 2 Gy/frakce s použitím α/β 3.

Radiační nežádoucí jevy

Játra: Radiační terapie by měla být držena v kterémkoli bodě protokolu pro jaterní nežádoucí příhodu CTCAE v3.0 stupně 4. Očekává se, že část pacientů bude mít po léčbě přechodné zvýšení jaterních enzymů (možná až na úrovně CTCAE 3. stupně). . Pokud je pozorováno zvýšení jaterních enzymů až na úroveň 3. stupně, doporučuje se častější měření (alespoň jednou týdně) jaterních enzymů, dokud se enzymy nestabilizují nebo nevrátí na výchozí hodnoty. Je vyžadováno opakování všech krevních testů 4. stupně alespoň 5 dní po první abnormální laboratorní hodnotě, aby se určilo, zda jsou hladiny 4. stupně přechodné (zde definované jako < 5 dnů) nebo trvalé. Pacienti budou hodnoceni při 1měsíčních a 3měsíčních následných návštěvách na symptomy a známky radiací indukovaného onemocnění jater (RILD). U pacientů, kteří mají zvýšení jaterních enzymů blízko úrovním 4. stupně a/nebo u pacientů s časnými nespecifickými známkami nebo příznaky poškození jater, se doporučuje pečlivé sledování s opakovanými krevními testy. Pokud není u těchto pacientů dokumentována progrese nádoru, bude se předpokládat, že poškození jater souvisí s léčbou.

Hepatitida související s HBV: Vzplanutí hepatitidy související s HBV je definováno jako více než trojnásobné zvýšení výchozí sérové ​​hladiny ALT před léčbou a více než 100 IU/l. Vzplanutí hepatitidy související s HBV (reaktivace HBV) by mělo být doprovázeno předchozím nebo současným více než 10násobným zvýšením HBV DNA ve srovnání s předchozími nejnižšími hladinami nebo opětovným objevením se antigenu hepatitidy B (HBeAg) v séru pacientů, jejichž výchozí hodnota HBeAg je negativní. Perorální antivirotika by měla být zahájena u pacientů bez profylaktického použití perorálních antivirotik po potvrzení reaktivace HBV.

Gastrointestinální: Omezení dávky požadovaná pro normální žaludek a tenké střevo by měla omezit pozorovanou GI toxicitu a neočekává se, že GI toxicita bude omezovat dávku. Pokud je však léčena část žaludku nebo tenkého střeva (> 30 Gy), budou zapotřebí blokátory H2 nebo inhibitory protonové pumpy, aby se snížila možnost pozdního GI krvácení. Pacienti budou sledováni na GI toxicitu při každé následné návštěvě.

Jiné: Výskyt nežádoucích příhod 4. stupně souvisejících s protokolární léčbou v jakémkoli orgánovém systému povede k přerušení protokolární terapie, zatímco je provedeno vhodné fyzikální vyšetření, laboratorní a zobrazovací vyšetření. Protokolová léčba nebude obnovena, pokud nedojde k zotavení z nežádoucích příhod tohoto rozsahu. Jakmile dojde k zotavení na stupeň 1, může léčba pokračovat podle uvážení ošetřujícího lékaře.

Vyhodnocení částečné a kompletní odpovědi bude založeno na 3měsíčním kontrolním CT vyšetření. Pouze velmi hrubé zvýšení velikosti nádoru pozorované za kratší dobu bude hodnoceno jako progresivní onemocnění. Odpověď na záření může pokračovat až do 12 měsíců sledování a bude zaznamenána doba maximální odpovědi.

Měření odezvy

Odezva bude v této studii hodnocena pomocí mezinárodních kritérií navržených Výborem pro hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST). Vypočte se součet nejdelšího průměru (LD) pro všechny cílové léze a uvede se jako základní součet LD. Základní součet LD bude použit jako reference, pomocí které bude charakterizován objektivní nádor.

Kritéria odezvy: Vyhodnocení cílových lézí Kompletní odezva (CR): Zmizení všech cílových lézí. Jakékoli patologické lymfatické uzliny (ať už cílové nebo necílové) musí mít redukci v krátké ose na <10 mm.

Částečná odezva (PR): Minimálně 30% snížení součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference vezmou základní součtové průměry.

Progresivní onemocnění (PD): Alespoň 20% nárůst součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference bere nejmenší součet ve studii (to zahrnuje základní součet, pokud je ve studii nejmenší). Kromě relativního zvýšení o 20 % musí součet vykazovat také absolutní zvýšení nejméně o 5 mm. (Poznámka: objevení se jedné nebo více nových lézí se také považuje za progresi). Stabilní onemocnění (SD): Ani dostatečné smrštění, aby se kvalifikovalo pro PR, ani dostatečné zvýšení, aby se kvalifikovalo pro PD, přičemž jako reference se berou nejmenší součtové průměry během studie

Lokální kontrola na poli: Pro tuto studii je lokální kontrola definována jako nepřítomnost progresivního onemocnění na ošetřovaných polích.

Příčina smrti: Ošetřující lékař posoudí, zda příčina smrti byla jaterní nebo nehepatální a/nebo v důsledku nádoru nebo v důsledku toxicity

SBÍRKA VZORKU PRO PŘEKLADOVÝ VÝZKUM

Odběr periferní krve

Časové body odběru vzorků:

Vzorky krve budou odebírány v 5 případech během protokolární léčby:

1. výchozí hodnota (do 1 týdne před první radioterapeutickou frakcí);
2. 5-10 dní po poslední radioterapeutické frakci;
3. 4 týdny po poslední radioterapeutické frakci.

Příprava plazmy a Buffy coat:

1. Odeberte 5-10 ml antikoagulované krve (EDTA). Několikrát obraťte zkumavku, abyste se ujistili, že krev je důkladně promíchána s antikoagulantem.
2. Pomocí tří (3) 1ml kryozkumavek je označte číslem případu pacienta, datem zákroku a jasně označte kryozkumavky „plazma“. Podobně označte tři (3) 1ml kryozkumavky a označte jako "buffy coat".

Proces:

1. Vzorky centrifugujte do jedné hodiny od odběru. Zkumavky EDTA (purple top) by měly být centrifugovány ve standardní klinické centrifuze při ~2500 RPM při 4° Celsia po dobu 10 minut.
2. Pokud se předpokládá, že interval mezi odběrem vzorku a zpracováním bude delší než jedna hodina, ponechejte vzorek na ledu, dokud nebude dokončena centrifugace.
3. Odstraňte plazmu v blízkosti buffy coat a dejte pozor, abyste nenarušili vrstvu bílých krvinek. Rozdělte plazmu do tří kryozkumavek o objemu 1 ml označených studií RTOG a čísly případů, datem postupu a jasně označenými jako „plazma“.
4. Opatrně vyjměte buňky buffy coat a vložte je do 1ml kryozkumavek označených jako "buffy coat" (je v pořádku, pokud se během procesu nechtěně shromáždí několik zabalených červených krvinek pod vrstvou buffy coat)
5. Vložte kryozkumavky do biologicky nebezpečného vaku.
6. Uchovávejte vzorky plazmy a buffy coat zmrazené. Vzorky buffy coat musí být odeslány do tkáňové banky do jednoho (1) týdne od odběru.

Příprava séra:

1. Odeberte jednu 5-10 ml zkumavku s červeným uzávěrem. Před zpracováním nechte 30 minut srážet při pokojové teplotě.
2. Pomocí čtyř (4) 1ml kryozkumavek je označte číslem studie a číslem případu pacienta, datem zákroku a kryozkumavky jasně označte jako „sérum“.

Proces:

1. Nechte jednu 5ml červenou horní zkumavku srážet po dobu 30 minut při pokojové teplotě.
2. Odstřeďte zkumavku s červeným vrškem ve standardní klinické odstředivce při ~2500 ot./min při 4 °C po dobu 10 minut.
3. Alikvotujte sérum do čtyř 1ml kryozkumavek označených studií RTOG a čísly případů, datem postupu a označeným „sérum“.
4. Sérum skladujte zmrazené (při -80° Celsia), dokud není připraveno k odeslání

Analýza krevních vzorků

Vzorky séra nebo plazmy:

Rozpustné cytokiny a růstové faktory související se zánětem a angiogenezí budou analyzovány pomocí ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) pro vzorky séra a plazmy. Zánětlivé faktory, jako je IL-6, TNF-alfa, CRP, MMP-2, MMP-9, VEGF, IL-8, proangiogenní faktory, jako je VEGF, bazický-FGF, PDGF, PIGF a TNF, a budou zahrnuty antiangiogenní faktory, jako je trombospontin-1 (TSP-1). Bude také analyzována hladina HBV DNA v séru.

Vzorky RNA z krevních mononukleárních buněk:

1. Genová exprese spojená s nádorem v periferní krvi odráží přítomnost buněk cirkulujícího hepatocelulárního karcinomu (HCC) a může být spojena s agresivními rysy HCC. Budeme hodnotit prognostický význam exprese mRNA AFP a lidského telomerasového proteinu reverzní transkriptázy (hTERT) v periferní krvi pacientů s HCC.
2. Cirkulující endoteliální buňky a jejich progenitory byly ukázány jako zástupné markery angiogenní aktivity. Bylo ukázáno, že několik buněčných markerů, včetně VEGFR2, Tie-2 a CD133, je specificky exprimováno v aktivovaných endoteliálních buňkách nebo endoteliálních progenitorových buňkách. Exprese těchto markerů bude detekována kvantitativní PCR v reálném čase.

Vzorky DNA z krevních mononukleárních buněk:

Polymorfní dědičnost lidských enzymů metabolizujících léky, jako jsou enzymy kódované glutathion-S-transferázou (GST), mikrosomální epoxidhydrolázou (mEPHX) a CYP systémy, se podílí na riziku i prognóze rakoviny. Vzorky DNA z krevních mononukleárních buněk budou použity pro analýzu polymorfismu GST, mEPHX, CYP a p53 pomocí PCR a sekvenační analýzy.

Správa a analýza dat

1. Hodnocení rozpustných faktorů souvisejících se zánětem nebo angiogenezí a náhradní kvantifikace cirkulujících endoteliálních buněk nebo progenitorů (část B-2) bude prováděno podle standardních postupů personálem, který nemá přístup ke klinickým výsledkům pacientů.
2. Klinické výsledky pacientů budou zahrnuty do další korelační studie včetně klinických odpovědí (respondéři vs. nerespondéři), další vzorce selhání (intrahepatální recidiva mimo radiační pole vs. žádná intrahepatální recidiva; extrahepatální metastázy vs. žádné metastázy), radiace indukované onemocnění jater (RILD vs. žádný RILD) a přežití.
3. Bude provedena korelace klinických výsledků s náhradními markery hodnocenými z dále uvedených markerů.

STATISTICKÉ ÚVAHY

Cíle studie Primárním cílovým bodem této studie je stanovení maximální tolerované dávky vysoce konformní radiační terapie u pacientů s HCC. Sekundárními cílovými body je vyhodnotit míru lokální kontroly v ozařovaných polích, posoudit vzorce selhání a přežití a analyzovat charakteristiky objemu dávky, které ovlivňují, zda dojde k RILD, reaktivaci HBV nebo jiné toxicitě.

Velikost vzorku

Hodnocení nežádoucích příhod

Nežádoucí účinky budou hodnoceny podle kritérií CTCAE v. 3.0. Toxicita limitující dávku (DLT) je definována jako kterýkoli z následujících projevů, ke kterým dojde během 90 dnů od zahájení léčby:

a) jaterní 4. nebo 5. stupeň b) gastrointestinální 4. nebo 5. stupeň c) trombocytopenie 4. nebo 5. stupně d) radiačně indukovaná jaterní choroba (RILD) vyžadující léčbu (včetně diuretik). RILD bude definován pomocí následujících nežádoucích účinků: i) alkalická fosfatáza 3. nebo vyššího stupně (ALP) v přítomnosti ascitu vyskytující se bez progrese onemocnění ii) elevace jaterních jaterních enzymů 4. stupně přetrvávající po dobu ≥ 5 dnů e) jakékoli nežádoucí účinky událost vyžadující přerušení léčby o ≥ 2 týdny (14 kalendářních dnů). To nezahrnuje přání pacienta přerušit léčbu. Zahrnuje selhání trombocytopenie ke zlepšení na úroveň 80 vyžadující přerušení léčby.

f) Jakákoli nežádoucí příhoda 5. stupně Cílem této studie je stanovit maximální tolerovanou dávku (MTD) pro pacienty s HCC tak, aby míra DLT byla nižší než 35 %.

Eskalace dávky

Níže jsou uvedeny čtyři možné úrovně dávek pro tuto studii:

Úroveň dávky I: 3,5 Gy pro 12 frakcí (celkem 42 Gy) Úroveň dávky II: 3,5 Gy pro 14 frakcí (celkem 49 Gy) Úroveň dávky III: 3,5 Gy pro 16 frakcí (celkem 56 Gy) Úroveň dávky VI: 3,5 Gy pro 18 zlomky (celkem 63 Gy)

Pacienti budou dostávat vysoce konformní radioterapii počínaje úrovní dávky II. Úrovně dávky budou eskalovány o 7 Gy ve 2 frakcích na úroveň až na 21 Gy v 6 frakcích a celková dávka 63 Gy. Hodnotitelní pacienti budou definováni jako jakýkoli způsobilý pacient, který zahájí léčbu. Poté, co bylo sledováno 5 hodnotitelných pacientů po dobu minimálně 90 dnů od zahájení léčby, pokud existuje 0 nebo 1 DLT, bude úroveň dávky posouzena jako přijatelná. Pokud k tomu dojde, začnou pacienti přibývat na další vyšší úrovni dávky. Pokud ≥ 3 z 5 pacientů mají DLT, předchozí úroveň dávky bude prohlášena za MTD. Pokud mají 2 z 5 pacientů DLT, provede se přidání dalších 5 pacientů na stejnou úroveň. Pokud ≥ 4 z 10 pacientů mají DLT, předchozí úroveň dávky bude prohlášena za MTD. Pokud 2 nebo 3 z 10 pacientů mají DLT, pacienti začnou přibývat na další vyšší úrovni dávky. Pokud jsou 3 nebo více DLT na úrovni počáteční dávky (úroveň dávky II), dávka bude deeskalována na úroveň dávky I. Pokud k tomu dojde, pak poté, co bylo sledováno 5 hodnotitelných pacientů po dobu minimálně 90 dnů od zahájení léčby na úrovni dávky I, pokud existuje 0 nebo 1 DLT, bude deklarováno 3,5 Gy na frakci pro celkem 42 Gy být MTD. Pokud je kdykoli pozorována nežádoucí příhoda 5. stupně související s léčbou, vedoucí studie tuto příhodu zhodnotí.

Počet hodnotitelných pacientů, kteří budou potřeba, závisí na tom, kolikrát je dávka eskalována nebo případně deeskalována. Pokud bude eskalace pokračovat až do úrovně IV, bude zapotřebí 15 hodnotitelných pacientů. Pokud je dávka snížena po úrovni dávky II, bude zapotřebí 10 hodnotitelných pacientů.