Sädehoidon annoskorotuskoe maksasolukarsinooman (HCC) hoitoon

Synopsis

Kaikki osallistuvat potilaat saavat 3,5 Gy fraktiota kohti (viisi fraktiota viikossa) seuraavilla tasoilla;

Annoksen nostaminen 7 Gy:lla kahdessa osassa enintään 63 Gy:iin seuraavasti:

Annostaso I: 3,5 Gy 12 fraktiolle (yhteensä 42 Gy) Annostaso II*: 3,5 Gy 14 fraktiolle (yhteensä 49 Gy) Annostaso III: 3,5 Gy 16 fraktiolle (yhteensä 56 Gy) Annostaso VI: 3,5 Gy 18 fraktiota (yhteensä 63 Gy) *Protokollahoito alkaa tasolla 2 potilailla, joiden säteilytettyjen kasvainten halkaisijoiden summa on alle 10 cm.

Potilaspopulaatio:

Euroopan maksatutkimusyhdistyksen (EASL) diagnostisiin kriteereihin perustuva hepatosellulaarinen syöpä, joka on vahvistettu sytohistologisesti tai ei-invasiivisesti (rajoitettu kirroosipotilaille) radiologisilla kriteereillä (kaksi samanaikaista kuvantamistekniikkaa ja fokaalinen vaurio >2 cm valtimoiden hypervaskularisaatiolla) tai yhdistetyt kriteerit (yksi kuvantamistekniikka, joka liittyy alfafetoproteiiniin (AFP), fokaalinen leesio > 2 cm ja valtimon hypervaskularisaatio ja AFP-tasot > 400 ng/ml); Hepatiitti B -viruksen kantaja serologisesti; Child-Pugh-luokka A kirroosiin; Potilaiden ei tulisi katsoa sopivan leikkaukseen, ablaatiohoitoon tai valtimoiden väliseen kemoembolisaatioon hoitavan lääkärin arvioimana. Lisäksi hoitavan lääkärin arvioimana ei ole saatavilla korkean prioriteetin systeemistä syövän vastaista hoitoa.

Vaadittu otoskoko: Vähintään 15 (jos alkaen tasolta II)

OBJEKTEJA

Ensisijainen Maksimaalisen siedetyn annoksen (42 Gy - 63 Gy 3,5 Gy per fraktio) tunnistamiseksi konforminen sädehoito potilailla, joilla on HBV:hen liittyvä Child-Pugh-aste A kirroosi ja hepatosellulaarinen karsinooma (HCC), jotka eivät ole kelvollisia muihin tavanomaisiin sairauksiin hoitomuodot.

Toissijainen Paikallisen kasvaimen kontrollinopeuden arvioiminen säteilytetyillä kentillä. Arvioida maksan konformisella sädehoidolla hoidettujen potilaiden epäonnistumis- ja eloonjäämismalleja.

Analysoida annostilavuuden ominaisuuksia, jotka vaikuttavat siihen, esiintyykö säteilyn aiheuttamaa maksasairautta (RILD), HBV:n uudelleenaktivoitumista tai muita toksisuuksia.

Kerää verinäytteitä translaatiotutkimusta varten.

SÄTEILYHOITO:

Sädehoito on aloitettava 4 viikon kuluessa potilaan rekisteröinnistä. Intensiteettimoduloitu sädehoito tai volyymimoduloitu kaarihoito on hyväksyttävää. Helikaalinen tomoterapia tai kyberveitsi ei ole sallittu tässä tutkimuksessa. H2-salpaajia tai protonipumpun estäjiä tarvitaan, jotta voidaan vähentää myöhäisen maha-suolikanavan verenvuodon riskiä. Oraaliset antiviraaliset aineet ovat sallittuja hoitavan lääkärin harkinnan mukaan HBV:n uudelleenaktivoitumisen estämiseksi.

Annoksen erittely

Tavoiteannos määritetään tutkimusannostason ja säteilyltä poissuljetun normaalin maksan tilavuuden perusteella käyttämällä maksan annostilavuushistogrammia (DVH). Hoito määrätyllä annostasolla on sallittua vain, jos normaalit kudoskriteerit säilyvät. Jos normaalin kudoksen kriteerit eivät täyty kyseisellä annoksella, hoito pienemmällä annostasolla on sallittua, kunhan normaalit kudosrajoitukset täyttyvät pienemmällä annostasolla.

Annos per fraktio suunnittelun tavoitetilavuuteen (PTV) on 3,5 Gy. Annostus alkaa annostasolla 2 (49 Gy), mutta se voi vaihdella välillä 42 Gy - 63 Gy, 12 - 18 fraktioina, maanantaista perjantaihin, 2 jakeittain. Lähtötaso on taso 2, 49 Gy 14 fraktiossa potilaille, joiden säteilytettyjen kasvainten halkaisijoiden summa on alle 10 cm ja Child-Pugh-asteella A maksakirroosi, ja taso 1, 42 Gy 12 fraktiossa potilaille muuten.

Annokset määrätään perifeeriselle peittävälle isodoosille, joka peittää PTV:n. Olettaen, että annos normalisoidaan tähän isodoosiin 100 %:ssa, maksimiannos voi olla 120 % ja pienin PTV-annos 90 %. Kaikkien yli 110 % annoksen on oltava PTV:n sisällä (paitsi vierekkäiset kasvaimet, joissa PTV:n ulkopuolella olevan maksimiannoksen on oltava < 115 %). Pieni vaihtelu määritellään PTV:n minimiannokseksi, joka on 85–90 % (vaadittavasta 100 %:n isodoosireseptistä). Suurin vaihtelu (ei hyväksyttävä) määritellään PTV:n vähimmäisannokseksi < 85 % (vaadittavalle 100 %:n isodoosireseptille). Hyväksyttävä poikkeus on PTV:n aliannostus ohutsuolen vieressä, jotta ohutsuolia tai mahaa säilyy alle 3 cm3 annoksella yli 42 Gy. Tämä PTV:n osa tulee määritellä ja tallentaa.

Maksimiannokset määritetään 1 cm3 tilavuudella. PTV:n minimiannos määritellään minimiannokseksi, joka on 99,0 % PTV:stä.

*Protokollahoito alkaa tasolta 2 potilailla, joiden säteilytettyjen kasvainten halkaisijoiden summa on alle 10 cm ja maksakirroosin Child-Pugh-asteella A.

PTV:n minimi-, maksimi- ja keskiannos on kirjattava jokaista kasvaimen bruttotilavuutta (GTV) kohti.

Tekniset tekijät

Ulkoinen sädelaitteisto: Hoito toimitetaan 6–25 MV-fotonilla, ja valitaan sopivat energiat sädehoidon annosjakauman optimoimiseksi kohdetilavuuden sisällä ja annoksen minimoimiseksi ei-kohdekudoksille.

Lokalisointi, simulointi ja immobilisointi Potilaan paikannus perustuu kliiniseen harkintaan, jotta saavutetaan paras mahdollinen annosjakauma.

Kohdetilavuus tunnistetaan IV-kontrasti-CT-skannauksella ja/tai MRI-kuvauksella, joka on rekisteröity suunnittelun TT-tietoaineistoon. Suunnittelu-TT ja kaikki myöhemmät TT-tutkimukset tehdään käyttäen samanlaista immobilisaatiotekniikkaa, jota hoidossa käytetään.

Immobilisointikehystä voidaan käyttää, mutta sitä ei vaadita. Suunnittelussa ja hoidossa voidaan käyttää erilaisia ​​immobilisointimenetelmiä, mukaan lukien aktiivinen hengityksen ohjaus (ABC), vapaaehtoinen hengityksen pidättäminen, portti, pinnallinen hengitys tai vatsan puristus. Vapaata hengitystä varten 4D-CT:tä voidaan käyttää apuna PTV-määrittelyssä.

Hoidon suunnittelu/volyymimääritykset

Kaikille potilaille tulee käyttää TT-pohjaista 3D-hoitosuunnittelua. Intensiteettimoduloitua sädehoitoa (IMRT) voidaan käyttää valituille potilaille, joilla on hengityssuojalaite IMRT:n aikana.

GTV määritellään IV-kontrasti-CT:llä tai MRI:llä. Kliininen kohdetilavuus (CTV) on GTV + 5 mm maksassa. PTV määräytyy käytetyn immobilisointilaitteen ja/tai potilaan yksittäisen hengitysliikkeen perusteella. Pienin ja suurin sallittu PTV-marginaali on 4 mm ja suurin 30 mm riippuen käytetystä immobilisointimenetelmästä ja hengitysliikkeestä.

DVH lasketaan maksalle (maksa miinus GTV:t), molemmille munuaisille, selkäytimelle, ohutsuolelle ja mahalle sekä kohdevaurioille (GTV:t). väritelevisiot ja PTV:t). Suurin, pienin ja keskimääräinen annos ja annos fraktiota kohti on dokumentoitava.

Kriittiset rakenteet

Normaali maksa: Normaali maksa määritellään normaaliksi maksan tilavuudeksi miinus GTV. Kaikilla potilailla vaaditaan vähintään 700 cm3 normaalia maksaa. Enintään 30 % normaalista maksasta voi saada yli 27 Gy:tä ja enintään 50 % normaalista maksasta voi saada yli 24 Gy.

Munuaiset: Enintään 50 % munuaisten yhdistetystä tilavuudesta saa saada 20 Gy tai enemmän.

Selkäydin: Suurin sallittu annos selkäytimeen on 37 Gy. Ohutsuoli: Suurin sallittu annos ohutsuolelle on 42 Gy millä tahansa 3 cc:n tilavuudella. PTV:n aliannostus ohutsuolen tai mahan vieressä on hyväksyttävää.

Vatsa: Suurin sallittu annos vatsaan on 42 Gy 3 cc:tä kohden. Kaikki annokset ovat fyysisiä annoksia (ei biologisesti korjattuja). Huomaa, että 42 Gy vastaa biologisesti 56,8 Gy:tä 2 Gy/fraktiossa, kun α/β on 3.

Säteilyn haittatapahtumat

Maksa: Sädehoitoa tulisi suorittaa missä tahansa protokollan kohdassa CTCAE v3.0:n 4. asteen maksahaittatapahtuman varalta. Osalla potilaista odotetaan olevan ohimenevä maksaentsyymiarvojen nousu hoidon jälkeen (mahdollisesti asteen 3 CTCAE-tasoihin asti). . Jos maksaentsyymiarvot kohoavat 3. asteen tasolle asti, maksaentsyymien tiheämpää mittausta (vähintään kerran viikossa) suositellaan, kunnes entsyymit stabiloituvat tai palaavat lähtötasolle. Kaikki 4. asteen veritutkimukset on toistettava vähintään 5 päivää ensimmäisen epänormaalin laboratorioarvon jälkeen sen määrittämiseksi, ovatko asteen 4 tasot ohimeneviä (määritelty tässä < 5 päivää) vai pysyviä. Potilaat arvioidaan 1 kuukauden ja 3 kuukauden seurantakäynneillä säteilyn aiheuttaman maksasairauden (RILD) oireiden ja merkkien varalta. Potilaiden, joiden maksaentsyymiarvot ovat kohonneet lähellä asteen 4 tasoa, ja/tai potilailla, joilla on varhaisia ​​epäspesifisiä maksavaurion merkkejä tai oireita, suositellaan tarkkaa seurantaa toistuvien verikokeiden kanssa. Jos näillä potilailla ei ole dokumentoitu kasvaimen etenemistä, maksavaurion oletetaan liittyvän hoitoon.

HBV:hen liittyvä hepatiitti: HBV:hen liittyvä hepatiitin paheneminen määritellään yli 3-kertaiseksi seerumin ALT-tason nousuksi ennen hoitoa ja yli 100 IU/l. HBV:hen liittyvään hepatiittitulehdukseen (HBV:n uudelleenaktivoitumiseen) tulisi liittyä HBV-DNA:n edellinen tai samanaikainen yli 10-kertainen nousu aiempiin alhaisiin tasoihin verrattuna tai hepatiitti B e -antigeenin (HBeAg) ilmaantuminen uudelleen seerumiin potilailla, joiden lähtötilanteen HBeAg on negatiivinen. Suun kautta otettava viruslääke on aloitettava potilailla, jotka eivät käytä ennaltaehkäisevää oraalista viruslääkettä sen jälkeen, kun HBV:n uudelleenaktivoituminen on varmistettu.

Ruoansulatuskanava: Normaalissa mahassa ja ohutsuolessa vaadittavien annosrajoitusten pitäisi rajoittaa havaittua GI-toksisuutta, eikä ole odotettavissa, että GI-toksisuus rajoittaa annosta. Kuitenkin, jos osa mahalaukusta tai ohutsuolesta hoidetaan (> 30 Gy), H2-salpaajia tai protonipumpun estäjiä tarvitaan vähentämään myöhäisen maha-suolikanavan verenvuodon mahdollisuutta. Potilaita seurataan GI-toksisuuden varalta jokaisella seurantakäynnillä.

Muuta: Protokollahoitoon liittyvien 4. asteen haittatapahtumien esiintyminen missä tahansa elinjärjestelmässä vaatii protokollahoidon keskeyttämisen, kun suoritetaan asianmukainen fyysinen tutkimus, laboratorio- ja kuvantamisarvioinnit. Protokollahoitoa ei jatketa, ellei tämän laajuisista haittatapahtumista toipu. Kun toipuminen asteeseen 1 on tapahtunut, hoitoa voidaan jatkaa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

Osittaisen ja täydellisen vasteen arviointi perustuu 3 kuukauden seurantaan CT-skannaukseen. Vain erittäin karkea kasvaimen koon kasvu, joka havaitaan lyhyemmässä ajassa, lasketaan eteneväksi sairaudeksi. Säteilyvaste voi jatkua 12 kuukauden seurantaan asti, ja maksimivasteen aika kirjataan.

Vastauksen mittaaminen

Vaste arvioidaan tässä tutkimuksessa käyttäen kansainvälisiä kriteereitä, joita Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -komitea on ehdottanut. Kaikkien kohdevaurioiden pisimmän halkaisijan (LD) summa lasketaan ja raportoidaan perussummana LD. Perustason summaa LD käytetään vertailuna objektiivisen kasvaimen karakterisoimiseksi.

Vastekriteerit: Kohdeleesioiden arviointi Täydellinen vaste (CR): Kaikkien kohdeleesioiden katoaminen. Kaikissa patologisissa imusolmukkeissa (olipa kohde tai ei-kohde) on oltava lyhyen akselin pieneneminen alle 10 mm:iin.

Osittainen vaste (PR): Vähintään 30 %:n lasku kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, kun otetaan huomioon perusviivan summahalkaisijat.

Progressiivinen sairaus (PD): Vähintään 20 %:n lisäys kohdevaurioiden halkaisijoiden summassa, kun vertailuna käytetään pienintä summaa tutkimuksessa (tämä sisältää perustason summan, jos se on tutkimuksen pienin). Suhteellisen 20 %:n lisäyksen lisäksi summan tulee osoittaa myös vähintään 5 mm:n absoluuttinen lisäys. (Huomaa: yhden tai useamman uuden leesion ilmaantumista pidetään myös etenemisenä). Stabiili sairaus (SD): Ei riittävää kutistumista PR:n saamiseksi eikä riittävää kasvua PD:n saamiseksi, kun vertailuna otetaan pienimmät summahalkaisijat tutkimuksen aikana

Paikallinen torjunta pellolla: Tässä tutkimuksessa paikallinen kontrolli määritellään etenevän taudin puuttumiseksi käsitellyistä pelloista.

Kuolinsyy: Hoitava lääkäri arvioi, oliko kuolinsyy maksa- vai ei-maksa ja/tai kasvain tai toksisuus.

NÄYTTEKERÄÄTÖ KÄÄNTÄMISTUTKIMUKSESTA

Perifeerisen veren keräys

Näytteiden keräysajankohdat:

Verinäytteet otetaan 5 kertaa protokollahoidon aikana:

1. lähtötaso (1 viikon sisällä ennen ensimmäistä sädehoitofraktiota);
2. 5-10 päivää viimeisen sädehoitofraktion jälkeen;
3. 4 viikkoa viimeisen sädehoitofraktion jälkeen.

Plasma- ja Buffy-takin valmistus:

1. Kerää 5-10 ml antikoaguloitua verta (EDTA). Käännä letku ylösalaisin useita kertoja varmistaaksesi, että veri sekoittuu perusteellisesti antikoagulantin kanssa.
2. Käytä kolmea (3) 1 ml:n kryovialia merkitsemällä niihin potilaan tapausnumero, toimenpiteen päivämäärä ja merkitse selvästi kryovialeihin "plasma". Merkitse samalla tavalla kolme (3) 1 ml:n kryovialia ja merkitse "buffy coat".

Käsitellä asiaa:

1. Sentrifugoi näytteet tunnin sisällä keräämisestä. EDTA-putkia (violetti yläosa) tulee sentrifugoida tavallisessa kliinisessä sentrifugissa nopeudella ~2500 rpm 4 °C:ssa 10 minuuttia.
2. Jos näytteenoton ja käsittelyn välisen aikavälin odotetaan olevan pitempi kuin yksi tunti, pidä näytettä jäissä, kunnes sentrifugointi on suoritettu.
3. Poista plasma läheltä buffy coatia varoen häiritsemättä valkosolukerrosta. Jaa plasma kolmeen 1 ml:n kryovialeihin, joihin on merkitty RTOG-tutkimus ja tapausnumerot, toimenpiteen päivämäärä ja selvästi "plasma".
4. Poista buffy coat -solut varovasti ja aseta ne 1 ml:n kryovialeihin, joissa on merkintä "buffy coat" (ei voi, jos muutama pakattu punasolu kertyy vahingossa prosessin aikana)
5. Aseta kryoviaalit biohazard pussiin.
6. Säilytä plasma- ja buffy coat -näytteet pakastettuina. Buffy coat -näytteet tulee lähettää kudospankkiin yhden (1) viikon kuluessa keräämisestä.

Seerumin valmistus:

1. Kerää yksi 5-10 ml:n punapäällinen putki. Anna hyytyä 30 minuuttia huoneenlämmössä ennen käsittelyä.
2. Merkitse ne neljällä (4) 1 ml:n kryovialilla tutkimusnumerolla ja potilaan tapausnumerolla, toimenpiteen päivämäärällä ja merkitse kryovialeihin selkeästi "seerumi".

Käsitellä asiaa:

1. Anna yhden 5 ml:n punaisen putken hyytyä 30 minuuttia huoneenlämmössä.
2. Pyöritä punapäällistä putkea tavallisessa kliinisessä sentrifugissa ~2500 rpm 4 °C:ssa 10 minuuttia.
3. Jaa seerumi neljään 1 ml:n kryoviaaliin, jotka on merkitty RTOG-tutkimuksella ja tapausnumeroilla, toimenpiteen päivämäärällä ja merkinnällä "seerumi".
4. Säilytä seerumi pakastettuna (-80°C) lähetettäväksi asti

Verinäytteiden analyysi

Seerumi- tai plasmanäytteet:

Tulehdukseen ja angiogeneesiin liittyvät liukoiset sytokiinit ja kasvutekijät analysoidaan entsyymi-immunosorbenttimäärityksellä (ELISA) seeruminäytteiden ja plasmanäytteiden osalta. Tulehdustekijät, kuten IL-6, TNF-alfa, CRP, MMP-2, MMP-9, VEGF, IL-8, pro-angiogeeniset tekijät, kuten VEGF, perus-FGF, PDGF, PIGF ja TNF, ja antiangiogeeniset tekijät, kuten trombospontiini-1 (TSP-1), otetaan mukaan. Seerumin HBV DNA -taso analysoidaan myös.

RNA-näytteet veren mononukleaarisista soluista:

1. Kasvaimeen liittyvä geeniekspressio ääreisveressä heijastaa kiertävien hepatosellulaaristen karsinoomasolujen (HCC) läsnäoloa ja saattaa liittyä HCC:n aggressiivisiin piirteisiin. Arvioimme AFP:n ja ihmisen telomeraasin käänteiskopioijaproteiinin (hTERT) mRNA:n ilmentymisen prognostista merkitystä HCC-potilaiden perifeerisessä veressä.
2. Verenkierrossa olevat endoteelisolut ja niiden progenitorit on osoitettu angiogeenisen aktiivisuuden sijaismarkkereiksi. Useiden solumarkkerien, mukaan lukien VEGFR2, Tie-2 ja CD133, on osoitettu ilmentyvän spesifisesti aktivoiduissa endoteelisoluissa tai endoteelisoluissa. Näiden markkerien ilmentyminen havaitaan reaaliaikaisella kvantitatiivisella PCR:llä.

DNA-näytteet veren mononukleaarisista soluista:

Ihmisen lääkkeitä metaboloivien entsyymien, kuten glutationi-S-transferaasin (GST), mikrosomaalisen epoksidihydrolaasin (mEPHX) ja CYP-järjestelmien koodaamien entsyymien polymorfinen periytyminen on vaikuttanut sekä syövän riskiin että ennusteeseen. Veren mononukleaarisista soluista otettuja DNA-näytteitä käytetään GST-, mEPHX-, CYP- ja p53-polymorfismin analysointiin PCR- ja sekvensointianalyysillä.

Tiedonhallinta ja analyysi

1. Tulehdukseen tai angiogeneesiin liittyvien liukoisten tekijöiden arvioinnin ja kiertävien endoteelisolujen tai progenitorien korvaavan kvantifioinnin (B-2-osio) suorittaa standardimenettelyjen mukaisesti henkilöstö, jolla ei ole pääsyä potilaiden kliinisiin tuloksiin.
2. Potilaiden kliiniset tulokset otetaan mukaan lisäkorrelaatiotutkimukseen, joihin kuuluvat kliiniset vasteet (vastevastaavat vs. ei-vasteiset), muut epäonnistumismallit (intrahepaattinen uusiutuminen säteilykentän ulkopuolella vs. ei maksansisäistä uusiutumista; ekstrahepaattinen etäpesäke vs. ei etäpesäkkeitä), säteily indusoitu maksasairaus (RILD vs. ei RILD) ja eloonjääminen.
3. Tehdään kliinisten tulosten korrelaatio jäljempänä mainituista markkereista arvioitujen sijaismarkkereiden kanssa.

TILASTOTIEDOT

Tutkimuksen päätepisteet Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on määrittää HCC-potilaiden suurin siedetty annos erittäin konformista sädehoitoa. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat paikallisen kontrollinopeuden arviointi säteilytetyillä kentillä, epäonnistumis- ja eloonjäämismallien arvioiminen ja annostilavuuden ominaisuuksien analysointi, jotka vaikuttavat siihen, esiintyykö RILD:tä, HBV:n uudelleenaktivoitumista tai muita toksisuuksia.

Otoskoko

Haitallisten tapahtumien arviointi

Haittatapahtumat luokitellaan CTCAE v. 3.0 -kriteerien mukaan. Annosta rajoittava toksisuus (DLT) määritellään joksikin seuraavista tapahtumista 90 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta:

a) asteen 4 tai 5 maksa b) asteen 4 tai 5 maha-suolikanava c) asteen 4 tai 5 trombosytopenia d) hoitoa (mukaan lukien diureetteja) vaativa säteilyn aiheuttama maksasairaus (RILD). RILD määritellään käyttämällä seuraavia haittatapahtumia: i) askites 3 tai korkeampi alkalinen fosfataasi (ALP) askites, joka ilmenee taudin etenemisen puuttuessa ii) asteen 4 maksaentsyymien nousut, jotka jatkuvat ≥ 5 päivää e) kaikki haitalliset tapahtuma, joka vaatii hoidon keskeyttämistä ≥ 2 viikolla (14 kalenteripäivällä). Tämä ei sisällä potilaan halua lopettaa hoito. Se sisältää trombosytopenian epäonnistumisen parantua tasolle 80, mikä vaatii hoidon keskeyttämisen.

f) Kaikki asteen 5 haittatapahtumat Tämän tutkimuksen tavoitteena on määrittää maksimaalisesti siedetty annos (MTD) potilaille, joilla on HCC, niin että DLT:n määrä on alle 35 %.

Annoksen eskalointi

Seuraavat ovat neljä mahdollista annostasoa tälle tutkimukselle:

Annostaso I: 3,5 Gy 12 fraktiolle (yhteensä 42 Gy) Annostaso II: 3,5 Gy 14 fraktiolle (yhteensä 49 Gy) Annostaso III: 3,5 Gy 16 fraktiolle (yhteensä 56 Gy) Annostaso VI: 3,5 Gy 18:lle fraktiot (yhteensä 63 Gy)

Potilaat saavat erittäin konformista sädehoitoa alkaen annostasosta II. Annostasoja korotetaan 7 Gy:lla kahdessa fraktiossa tasoa kohden 21 Gy:iin asti 6 jakeessa ja kokonaisannokseen 63 Gy. Arvioitavissa olevat potilaat määritellään kaikille kelvollisiksi potilaiksi, jotka aloittavat hoidon. Kun viittä arvioitavaa potilasta on seurattu vähintään 90 päivän ajan hoidon aloittamisesta, jos DLT:tä on 0 tai 1, annostaso katsotaan hyväksyttäväksi. Jos näin tapahtuu, potilaita alkaa kertyä seuraavalla korkeammalla annostasolla. Jos ≥ 3:lla viidestä potilaasta on DLT, edeltävä annostaso ilmoitetaan MTD:ksi. Jos kahdella viidestä potilaasta on DLT, lisätään vielä 5 potilasta samalle tasolle. Jos ≥ 4:llä 10 potilaasta on DLT, edeltävä annostaso ilmoitetaan MTD:ksi. Jos kahdella tai kolmella 10 potilaasta on DLT, potilaita alkaa kertyä seuraavalla korkeammalla annostasolla. Jos aloitusannostasolla (annostaso II) on 3 tai enemmän DLT:tä, annos lasketaan annostasolle I. Jos näin tapahtuu, sen jälkeen, kun viittä arvioitavaa potilasta on seurattu vähintään 90 päivän ajan hoidon aloittamisesta annostasolla I, jos DLT:tä on 0 tai 1, ilmoitetaan 3,5 Gy fraktiota kohden yhteensä 42 Gy:lle. olla MTD. Jos milloin tahansa havaitaan 5. asteen hoitoon liittyvä haittatapahtuma, tutkimusjohtajat arvioivat tapahtuman.

Tarvittavien arvioitavien potilaiden määrä riippuu siitä, kuinka monta kertaa annosta nostetaan tai mahdollisesti vähennetään. Jos eskaloituminen jatkuu annostasolle IV asti, tarvitaan 15 arvioitavaa potilasta. Jos annosta pienennetään annostason II jälkeen, tarvitaan 10 arvioitavissa olevaa potilasta.