En dosupptrappningsprövning av strålbehandling (RT) för hepatocellulärt karcinom (HCC)

Synopsis

Alla inskrivna patienter kommer att få 3,5 Gy per fraktion (fem fraktioner per vecka) på följande nivåer;

Dosökning med 7 Gy i 2 fraktioner till maximalt 63 Gy, enligt följande:

Dosnivå I: 3,5 Gy för 12 fraktioner (42 Gy totalt) Dosnivå II*: 3,5 Gy för 14 fraktioner (49 Gy totalt) Dosnivå III: 3,5 Gy för 16 fraktioner (56 Gy totalt) Dosnivå VI: 3,5 Gy för 18 fraktioner (totalt 63 Gy) *Protokollbehandling börjar på nivå 2 för patienter med summan av diametrarna för bestrålade tumörer mindre än 10 cm.

Patientpopulation:

Hepatocellulärt karcinom baserat på de diagnostiska kriterierna från European Association for the Study of the Liver (EASL), antingen bekräftat cytohistologiskt eller bekräftat icke-invasivt (begränsat till cirrotiska patienter) av radiologiska kriterier (två sammanfallande bildbehandlingstekniker och fokal lesion >2 cm med arteriell hypervaskularisering) eller kombinerade kriterier (en avbildningsteknik associerad med alfa-fetoprotein (AFP), fokal lesion >2 cm med arteriell hypervaskularisering och AFP-nivåer >400 ng/ml); Hepatit B-virusbärare serologiskt; Child-Pugh klass A för cirros; Patienterna ska anses olämpliga för operation, ablationsterapi eller transarteriell kemoembolisering bedömd av den vårdande läkaren. Dessutom finns ingen systemisk anti-cancerterapi med hög prioritet tillgänglig bedömd av den vårdande läkaren.

Obligatorisk provstorlek: Minst 15 (om man börjar från nivå II)

FÖREMÅL

Primär För att identifiera den maximalt tolererade dosen (från 42 Gy upp till 63 Gy i 3,5 Gy per fraktion), konform strålbehandling hos patienter med HBV-relaterad Child-Pugh grad A cirros och hepatocellulärt karcinom (HCC) som inte är berättigade till andra konventionella behandlingsformer.

Sekundär För att utvärdera den lokala tumörkontrollfrekvensen inom de bestrålade fälten. Att bedöma mönster av misslyckande och överlevnad hos patienter som behandlas med konform leverstrålbehandling.

Att analysera dosvolymegenskaperna som påverkar om strålningsinducerad leversjukdom (RILD), HBV-reaktivering eller andra toxiciteter inträffar.

Att samla in blodprover för translationell forskning.

STRÅLTERAPI:

Strålbehandling måste påbörjas inom 4 veckor efter patientregistrering. Intensitetsmodulerad strålbehandling eller volymetrisk modulerad ljusbågsterapi är acceptabel. Helix tomoterapi eller cyberkniv är inte tillåtet i denna studie. H2-blockerare eller protonpumpshämmare kommer att krävas i ett försök att minska risken för sen gastrointestinal blödning. Orala antivirala medel är tillåtna enligt den behandlande läkarens bedömning för att förhindra reaktivering av HBV.

Dosspecifikation

Måldosen bestäms baserat på studiens dosnivå och volymen av normal lever utesluten från strålning, med hjälp av leverdos-volymhistogrammet (DVH). Behandling på den tilldelade dosnivån är endast tillåten om de normala vävnadskriterierna upprätthålls. Om kriterierna för normal vävnad inte uppfylls vid den dosen, tillåts behandling med en lägre dosnivå, så länge som de normala vävnadsbegränsningarna uppfylls vid den lägre dosnivån.

Dosen per fraktion till den planerade målvolymen (PTV) är 3,5 Gy. Dosen börjar på dosnivå 2 (49 Gy), men kan variera från 42 Gy till 63 Gy, i 12 till 18 fraktioner, måndag till fredag, i steg om 2 fraktioner. Startnivån kommer att vara nivå 2, 49 Gy i 14 fraktioner för patienter med summan av diametrarna för bestrålade tumörer mindre än 10 cm och Child-Pugh grad A av levercirros, och nivå 1, 42 Gy i 12 fraktioner för patienter i övrigt.

Doser kommer att ordineras till en perifer täckande isodos som täcker PTV:n. Förutsatt att dosen är normaliserad till denna isodos vid 100 %, kan den maximala dosen vara 120 % och den lägsta PTV-dosen 90 %. Varje dos > 110 % måste vara inom PTV (förutom för intilliggande tumörer, där den maximala dosen utanför PTV måste vara < 115 %). Mindre variation definieras som minsta PTV-dos som faller mellan 85 och 90 % (av den erforderliga 100 % isodosreceptet). Stor variation (oacceptabel) definieras som minsta PTV-dos < 85 % (för den erforderliga 100 % isodosreceptet). Det acceptabla undantaget är underdoseringen av PTV intill tunntarmen för att hålla mindre än någon 3cc tunntarm eller mage med dosen mer än 42 Gy. Denna del av PTV bör specificeras och spelas in.

Maximala doser är definierade vid 1 cc volym. Minsta dos till PTV definieras som minsta dos till 99,0 % av PTV.

*Protokollbehandling börjar på nivå 2 för patienter med summan av diametrarna för bestrålade tumörer mindre än 10 cm och Child-Pugh grad A av levercirros.

Minsta, maximala och medeldos till PTV ska registreras för varje bruttotumörvolym (GTV).

Tekniska faktorer

Extern strålutrustning: Behandling kommer att levereras med 6 - 25 MV fotoner, med val av lämpliga energier för att optimera strålbehandlingsdosfördelningen inom målvolymen och minimera dosen till icke-målvävnader.

Lokalisering, simulering och immobilisering Patientpositionering kommer att baseras på klinisk bedömning för att på bästa sätt uppnå den ideala dosfördelningen.

Målvolymen kommer att identifieras på en IV-kontrast-CT-skanning och/eller MRI som registreras i den planerade CT-datauppsättningen. Planerings-CT och alla efterföljande CT-studier kommer att erhållas med den identiska immobiliseringstekniken som används för behandling.

En immobiliseringsram kan användas, men krävs inte. En mängd olika immobiliseringsmetoder kan användas för planering och behandling, inklusive aktiv andningskontroll (ABC), frivillig andningshållning, gating, ytlig andning eller bukkompression. För fri andning kan 4D-CT användas för att hjälpa till med PTV-definition.

Behandlingsplanering/volymdefinitioner

CT-baserad 3D-behandlingsplanering ska användas för alla patienter. Intensitetsmodulerad strålbehandling (IMRT) kan användas för utvalda patienter med andningskontrollanordning under IMRT.

GTV kommer att definieras av IV kontrast CT eller MRI. Den kliniska målvolymen (CTV) kommer att vara GTV + 5 mm, i levern. PTV kommer att bestämmas av den immobiliseringsanordning som används och/eller den individuella patientens andningsrörelse. De minimala och maximala tillåtna PTV-marginalerna är 4 mm respektive 30 mm, beroende på vilken immobiliseringsmetod som används och andningsrörelse.

DVH ska beräknas för levern (lever minus GTV), båda njurarna, ryggmärgen, tunntarmen och magen samt målskadorna (GTV). CTV och PTV). Högsta, lägsta och medeldos och dos per fraktion måste dokumenteras.

Kritiska strukturer

Normal lever: Den normala levern definieras som normal levervolym minus GTV. Hos alla patienter krävs det att det finns minst 700 cc normal lever. Högst 30 % av den normala levern får få mer än 27 Gy, och högst 50 % av den normala levern får få över 24 Gy.

Njure: Högst 50 % av den kombinerade njurvolymen får erhålla 20 Gy eller mer.

Ryggmärg: Högsta tillåtna dos till ryggmärg är 37 Gy. Tunntarm: Maximal tillåten dos till tunntarmen är 42 Gy för valfri 3 cc volym. Underdosen av PTV intill tunntarmen eller magen är acceptabel.

Mage: Maximal tillåten dos till magsäcken är 42 Gy för valfri 3 cc volym. Alla doser är fysiska doser (ej biologiskt korrigerade). Observera att 42 Gy är biologiskt ekvivalent med 56,8 Gy i 2 Gy/fraktion med ett α/β på 3.

Strålningsbiverkningar

Lever: Strålbehandling bör hållas när som helst i protokollet för CTCAE v3.0 biverkning av levern Grad 4. Det förväntas att en del av patienterna kommer att ha övergående förhöjda leverenzymer efter behandling (möjligen upp till Grad 3 CTCAE-nivåer). . Om förhöjda leverenzymer observeras upp till nivåer av grad 3, rekommenderas tätare mätningar (minst en gång i veckan) av leverenzymerna tills enzymerna stabiliseras eller återgår till utgångsnivåerna. Upprepa av allt blodarbete av grad 4 krävs minst 5 dagar efter det första onormala laboratorievärdet för att avgöra om nivåerna av grad 4 är övergående (definieras här som < 5 dagar) eller ihållande. Patienterna kommer att utvärderas vid 1-månaders och 3-månaders uppföljningsbesök för symtom och tecken på strålningsinducerad leversjukdom (RILD). Hos patienter som har förhöjda leverenzymer nära nivåer av grad 4 och/eller hos patienter med tidiga ospecifika tecken eller symtom på leverskada, rekommenderas noggrann uppföljning med upprepade blodprover. Om ingen tumörprogression dokumenteras hos dessa patienter kommer leverskada att antas vara behandlingsrelaterad.

HBV-relaterad hepatit: HBV-relaterad hepatitutbrott definieras som en mer än 3-faldig ökning av ALT-nivån i serum vid utgångsläget före behandling och mer än 100 IE/L. Den HBV-relaterade hepatitupplossningen (HBV-reaktivering) bör åtföljas av den föregående eller samtidiga mer än 10-faldiga ökningen, jämfört med tidigare bottennivåer, av HBV-DNA eller av återuppträdandet av hepatit B e-antigen (HBeAg) i serum av patienter vars baseline HBeAg är negativ. Oralt antiviralt medel bör initieras hos patienter utan profylaktisk användning av orala antivirala medel efter att HBV-reaktivering har bekräftats.

Gastrointestinal: De dosbegränsningar som krävs för normal mage och tunntarm bör begränsa den observerade GI-toxiciteten och det förväntas inte att GI-toxicitet kommer att vara dosbegränsande. Men om en del av magen eller tunntarmen behandlas (> 30 Gy), kommer H2-blockerare eller protonpumpshämmare att krävas för att försöka minska risken för sen gastrointestinala blödning. Patienterna kommer att följas för GI-toxicitet vid varje uppföljningsbesök.

Övrigt: Förekomsten av biverkningar av grad 4, relaterade till protokollbehandling, i alla organsystem kommer att leda till att protokollbehandlingen avbryts medan lämplig fysisk undersökning, laboratorie- och bildbehandlingsbedömningar görs. Protokollbehandling kommer inte att återupptas i avsaknad av återhämtning från biverkningar av denna omfattning. När återhämtning till grad 1 har skett kan behandlingen fortsätta efter den behandlande läkarens gottfinnande.

Utvärdering av partiellt och fullständigt svar kommer att baseras på den 3-månaders uppföljande CT-skanningen. Endast en mycket kraftig ökning av tumörstorlek som ses på mindre än den tiden kommer att bedömas som progressiv sjukdom. Svar på strålning kan fortsätta i upp till 12 månaders uppföljning och tiden för maximalt svar kommer att registreras.

Mätning av respons

Respons kommer att utvärderas i denna studie med hjälp av de internationella kriterier som föreslås av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Committee. Summan av den längsta diametern (LD) för alla målskador kommer att beräknas och rapporteras som baslinjesumman LD. Baslinjesumman LD kommer att användas som referens för att karakterisera den objektiva tumören.

Svarskriterier: Utvärdering av målskador Fullständigt svar (CR): Försvinnande av alla målskador. Alla patologiska lymfkörtlar (oavsett om det är mål eller icke-mål) måste ha en reduktion i kortaxel till <10 mm.

Partiell respons (PR): Minst 30 % minskning av summan av diametrarna för målskador, med baslinjesummadiametrarna som referens.

Progressiv sjukdom (PD): Minst 20 % ökning av summan av diametrar för målskador, med den minsta summan i studien som referens (detta inkluderar baslinjesumman om den är den minsta i studien). Utöver den relativa ökningen på 20 % måste summan även visa en absolut ökning på minst 5 mm. (Obs: uppkomsten av en eller flera nya lesioner betraktas också som progression). Stabil sjukdom (SD): Varken tillräcklig krympning för att kvalificera sig för PR eller tillräcklig ökning för att kvalificera sig för PD, med de minsta summadiametrarna som referens under studien

Lokal kontroll i fält: För denna studie definieras lokal kontroll som avsaknaden av progressiv sjukdom i de behandlade fälten.

Dödsorsak: Den behandlande läkaren kommer att utvärdera om dödsorsaken var hepatisk eller icke-lever, och/eller på grund av tumör eller på grund av toxicitet

PROVINSAMLING FÖR ÖVERSÄTTNINGSFORSKNING

Insamling av perifert blod

Tidpunkter för provinsamling:

Blodprover kommer att samlas in vid 5 tillfällen under protokollbehandlingen:

1. baslinje (inom 1 vecka före den första strålbehandlingsfraktionen);
2. 5-10 dagar efter den sista strålbehandlingsfraktionen;
3. 4 veckor efter den sista strålbehandlingsfraktionen.

Förberedelse av Plasma och Buffy coat:

1. Samla upp 5-10 ml antikoagulerat blod (EDTA). Vänd upp röret flera gånger för att säkerställa att blodet blandas ordentligt med antikoagulant.
2. Använd tre (3) 1mL kryoflaskor, märk dem med patientens ärendenummer, procedurdatum och märk kryoglas tydligt "plasma". Märk på samma sätt tre (3) 1mL kryoflaskor och markera som "buffy coat".

Bearbeta:

1. Centrifugera prover inom en timme efter insamling. EDTA-rör (lila topp) ska centrifugeras i en vanlig klinisk centrifug vid ~2500 RPM vid 4° Celsius i 10 minuter.
2. Om intervallet mellan provtagning och bearbetning förväntas vara längre än en timme, håll provet på is tills centrifugeringen är klar.
3. Ta bort plasma nära buffy coat och se till att det inte stör det vita cellskiktet. Alikvotera plasma i tre 1mL kryoflaskor märkta med RTOG-studien och fallnummer, procedurdatum och tydligt markera som "plasma".
4. Ta försiktigt bort buffy coat-cellerna och placera dem i 1 mL kryovialerna märkta "buffy coat" (det är okej om några packade röda blodkroppar under buffy coat-lagret oavsiktligt samlas in under processen)
5. Placera cryovials i biohazard påse.
6. Förvara plasma- och buffy coat-prover frysta. Buffy coat-prover måste skickas till vävnadsbanken inom en (1) vecka efter insamling.

Beredning av serum:

1. Samla ett 5-10 ml rör med röd topp. Låt 30 minuter koagulera vid rumstemperatur innan bearbetning.
2. Använd fyra (4) 1 ml kryoflaskor, märk dem med studienumret och patientens ärendenummer, procedurdatum och märk kryoglas tydligt som "serum".

Bearbeta:

1. Låt ett 5 ml rött topprör koagulera i 30 minuter vid rumstemperatur.
2. Snurra rör med röd topp i en vanlig klinisk centrifug vid ~2500 RPM vid 4 °C i 10 minuter.
3. Alikvotera serum i de fyra 1mL kryoflaskorna märkta med RTOG-studien och fallnummer, procedurdatum och märkta "serum".
4. Förvara serum fryst (vid -80° Celsius) tills det är klart att skickas

Analys av blodprover

Serum- eller plasmaprover:

Lösliga cytokiner och tillväxtfaktorer relaterade till inflammation och angiogenes kommer att analyseras med enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA) för serumprover och plasmaprover. Inflammatoriska faktorer, såsom IL-6, TNF-alfa, CRP, MMP-2, MMP-9, VEGF, IL-8, pro-angiogena faktorer, såsom VEGF, basic-FGF, PDGF, PIGF och TNF, och anti-angiogena faktorer, såsom trombospontin-1 (TSP-1), kommer att inkluderas. Serum HBV DNA-nivå kommer också att analyseras.

RNA-prover från mononukleära blodceller:

1. Tumörassocierat genuttryck i perifert blod återspeglar närvaron av cirkulerande hepatocellulära karcinomceller (HCC) och kan vara associerad med aggressiva egenskaper hos HCC. Vi kommer att bedöma den prognostiska betydelsen av AFP och humant telomeras omvänt transkriptasprotein (hTERT) mRNA-uttryck i det perifera blodet hos HCC-patienter.
2. Cirkulerande endotelceller och deras progenitorer har visats som surrogatmarkörer för angiogen aktivitet. Flera cellulära markörer, inklusive VEGFR2, Tie-2 och CD133, har visat sig uttryckas specifikt i aktiverade endotelceller eller endotelceller. Uttrycket av dessa markörer kommer att detekteras genom kvantitativ PCR i realtid.

DNA-prover från mononukleära blodceller:

Det polymorfa arvet av humana läkemedelsmetaboliserande enzymer, såsom de som kodas av glutation-S-transferas (GST), mikrosomalt epoxidhydrolas (mEPHX) och CYP-system, har varit inblandade i både cancerrisk och prognos. DNA-prover från mononukleära blodceller kommer att användas för analys av GST, mEPHX, CYP och p53 polymorfism genom PCR och sekvensanalys.

Datahantering och analys

1. Utvärdering av lösliga faktorer relaterade till inflammation eller angiogenes och surrogatkvantifiering av cirkulerande endotelceller eller progenitorer (B-2-sektionen) kommer att utföras enligt standardprocedurer av personal som inte har tillgång till patienternas kliniska resultat.
2. De kliniska resultaten av patienterna kommer att inkluderas för ytterligare korrelationsstudier inkluderar kliniska svar (responders vs non-responders), andra mönster av misslyckande (intrahepatisk recidiv utanför strålfältet kontra inget intrahepatiskt recidiv; extrahepatisk metastas vs ingen metastas), strålning inducerad leversjukdom (RILD vs. ingen RILD) och överlevnad.
3. Korrelationen av kliniska resultat med surrogatmarkörerna utvärderade från de efternämnda markörerna kommer att göras.

STATISTISKA ÖVERVÄGANDEN

Studiens slutpunkter Den primära endpointen för denna studie är att fastställa den maximalt tolererade dosen av mycket konform strålbehandling hos patienter med HCC. De sekundära effektmåtten är att utvärdera lokal kontrollfrekvens inom de bestrålade fälten, att bedöma mönster av misslyckande och överlevnad och att analysera dosvolymegenskaperna som påverkar om RILD, HBV-reaktivering eller andra toxiciteter inträffar.

Provstorlek

Utvärdering av negativa händelser

Biverkningar kommer att graderas enligt CTCAE v. 3.0-kriterierna. Dosbegränsande toxicitet (DLT) definieras som något av följande som inträffar inom 90 dagar från behandlingens början:

a) grad 4 eller 5 lever b) grad 4 eller 5 gastrointestinal c) grad 4 eller 5 trombocytopeni d) Strålningsinducerad leversjukdom (RILD) som kräver behandling (inklusive diuretika). RILD kommer att definieras med hjälp av följande biverkningar: i) grad 3 eller högre alkaliskt fosfatas (ALP) i närvaro av ascites som inträffar i frånvaro av sjukdomsprogression ii) grad 4 leverenzymförhöjningar som kvarstår i ≥ 5 dagar e) eventuella negativa effekter händelse som kräver avbrott av behandlingen med ≥ 2 veckor (14 kalenderdagar). Detta inkluderar inte patientens önskan att avbryta behandlingen. Det inkluderar att trombocytopeni inte förbättras till en nivå av 80, vilket kräver att behandlingen avbryts.

f) Alla biverkningar av grad 5 Målet med denna studie är att bestämma den maximalt tolererade dosen (MTD) för patienter med HCC, så att frekvensen av DLT är mindre än 35 %.

Doseskalering

Följande är de fyra möjliga dosnivåerna för denna studie:

Dosnivå I: 3,5 Gy för 12 fraktioner (42 Gy totalt) Dosnivå II: 3,5 Gy för 14 fraktioner (49 Gy totalt) Dosnivå III: 3,5 Gy för 16 fraktioner (56 Gy totalt) Dosnivå VI: 3,5 Gy för 18 bråk (totalt 63 Gy)

Patienterna kommer att få mycket konform strålbehandling med början på Dos Level II. Dosnivåerna kommer att eskaleras med 7 Gy i 2 fraktioner per nivå upp till 21 Gy i 6 fraktioner och en total dos på 63 Gy. Utvärderbara patienter kommer att definieras som alla kvalificerade patienter som påbörjar behandling. Efter att 5 utvärderbara patienter har följts under minst 90 dagar från behandlingsstart, om det finns 0 eller 1 DLT, kommer dosnivån att bedömas som acceptabel. Om detta inträffar kommer patienter att börja samlas på nästa högre dosnivå. Om ≥ 3 av 5 patienter har DLT kommer den föregående dosnivån att deklareras vara MTD. Om 2 av 5 patienter har DLT kommer ytterligare 5 patienter till samma nivå att göras. Om ≥ 4 av 10 patienter har DLT kommer den föregående dosnivån att deklareras vara MTD. Om 2 eller 3 av de 10 patienterna har DLT kommer patienter att börja samlas på nästa högre dosnivå. Om det finns 3 eller fler DLT vid startdosnivån (dosnivå II), kommer dosen att deeskaleras till dosnivå I. Om detta inträffar, efter att 5 utvärderbara patienter har följts i minst 90 dagar från behandlingsstart vid dosnivå I, om det finns 0 eller 1 DLT, kommer 3,5 Gy per fraktion för totalt 42 Gy att deklareras att vara MTD. Om någon gång en behandlingsrelaterad biverkning av grad 5 observeras kommer studieordförandena att granska händelsen.

Antalet utvärderbara patienter som kommer att behövas beror på hur många gånger dosen eskaleras eller eventuellt deeskaleras. Om eskaleringen fortsätter upp till Dos Level IV kommer 15 utvärderbara patienter att krävas. Om dosen eskaleras efter Dos Level II kommer 10 utvärderbara patienter att behövas.