肝細胞癌（HCC）に対する放射線療法（RT）の用量漸増試験

あらすじ

登録されたすべての患者は、次のレベルで分割ごとに 3.5 Gy (週に 5 つの分割) を受け取ります。

次のように、2 分割で 7 Gy ずつ最大 63 Gy まで線量を漸増します。

線量レベル I: 12 分割で 3.5 Gy (合計 42 Gy) 線量レベル II*: 14 分割で 3.5 Gy (合計 49 Gy) 線量レベル III: 16 分割で 3.5 Gy (合計 56 Gy) 線量レベル VI: 3.5 Gy で18 分割 (合計 63 Gy) *プロトコル治療は、照射された腫瘍の直径の合計が 10 cm 未満の患者のレベル 2 から開始されます。

患者集団:

-欧州肝臓研究協会（EASL）の診断基準に基づく肝細胞癌は、細胞組織学的に確認されるか、非侵襲的に確認されます（肝硬変患者に限定されます）放射線学的基準（2つの一致する画像技術と焦点病変> 2 cm動脈血管新生を伴う）または複合基準（アルファフェトプロテイン（AFP）に関連する1つの画像技術、動脈血管過多を伴う限局性病変> 2 cm、およびAFPレベル> 400 ng / ml）;血清学的に B 型肝炎ウイルス キャリア。肝硬変のChild-PughグレードA;患者は、担当医によって判断された手術、焼灼療法、または経動脈的化学塞栓術に適していないと見なされるべきです。 さらに、担当医によって判断される、優先度の高い全身抗がん療法は利用できません。

必要なサンプル サイズ: 最小 15 (レベル II から開始する場合)

オブジェクト

一次 HBV 関連の Child-Pugh グレード A の肝硬変および肝細胞癌 (HCC) の患者で、他の従来の治療に適格でない患者における原体照射療法 (分割あたり 3.5 Gy で 42 Gy から 63 Gy まで) を特定するため治療法。

二次 照射野内の局所腫瘍制御率を評価する。 原体肝放射線療法で治療された患者の失敗と生存のパターンを評価すること。

放射線誘発性肝疾患 (RILD)、HBV 再活性化、またはその他の毒性が発生するかどうかに影響を与える線量の特性を分析します。

トランスレーショナルリサーチのために血液サンプルを収集するため。

放射線治療：

放射線療法は、患者登録から 4 週間以内に開始する必要があります。 強度変調放射線療法または体積変調アーク療法は許容されます。 この研究では、ヘリカルトモセラピーまたはサイバーナイフは許可されていません。 遅発性消化管出血のリスクを軽減するために、H2 ブロッカーまたはプロトンポンプ阻害剤が必要になります。 経口抗ウイルス剤は、HBV の再活性化を防ぐために、担当医の裁量で許可されます。

用量仕様

目標線量は、研究線量レベルと、放射線から除外された正常な肝臓の体積に基づいて、肝臓線量体積ヒストグラム (DVH) を使用して決定されます。 割り当てられた用量レベルでの治療は、正常な組織基準が維持されている場合にのみ許可されます。 その用量で正常組織基準が満たされない場合、より低い用量レベルで正常組織の制約が満たされる限り、より低い用量レベルでの治療が許可される。

計画ターゲット ボリューム (PTV) への分割あたりの線量は 3.5 Gy です。 線量は線量レベル 2 (49 Gy) から開始しますが、42 Gy から 63 Gy まで、月曜から金曜まで 12 から 18 分割で、2 分割の増分で変化する場合があります。 開始レベルは、照射された腫瘍の直径の合計が 10 cm 未満で Child-Pugh グレード A の肝硬変の患者の場合、レベル 2、14 分割で 49 Gy、レベル 1、12 分割で 42 Gy です。それ以外の患者の場合。

線量は、PTV をカバーする周辺カバー等線量に処方されます。 線量がこの等線量に対して 100% で正規化されていると仮定すると、最大線量は 120%、最小 PTV 線量は 90% になります。 110% を超える線量は PTV 内になければなりません (PTV の外側の最大線量が 115% 未満でなければならない隣接する腫瘍を除く)。 マイナー バリエーションは、最小 PTV 線量が 85 ～ 90% (必要な 100% 等線量処方の) と定義されます。 主要な変動 (許容できない) は、最小 PTV 線量 < 85 % (必要な 100% 等線量処方の場合) として定義されます。 容認できる例外は、42 Gy を超える線量で小腸または胃を 3cc 未満に保つために、小腸に隣接する PTV の過小線量を維持することです。 PTV のこの部分を指定して記録する必要があります。

最大投与量は、1 cc の体積で定義されます。 PTV への最小線量は、PTV の 99.0% への最小線量として定義されます。

*プロトコル治療は、照射された腫瘍の直径の合計が 10 cm 未満で、Child-Pugh グレード A の肝硬変の患者の場合、レベル 2 から開始します。

PTV への最小、最大、および平均線量は、総腫瘍体積 (GTV) ごとに記録されます。

技術的要因

外部ビーム装置: 治療は 6 ～ 25 MV の光子で行われ、適切なエネルギーが選択されて、標的体積内の放射線治療線量分布が最適化され、非標的組織への線量が最小限に抑えられます。

ローカリゼーション、シミュレーション、および固定化 患者のポジショニングは、理想的な線量分布を実現するための臨床的判断に基づいて行われます。

ターゲット ボリュームは、計画 CT データセットに登録されている IV 造影 CT スキャンおよび/または MRI で識別されます。 計画 CT およびその後のすべての CT 検査は、治療に使用されるのと同じ固定技術を使用して取得されます。

固定フレームを使用することもできますが、必須ではありません。 能動的呼吸制御（ABC）、自発的な息止め、ゲーティング、浅い呼吸、腹部圧迫など、さまざまな固定方法を計画と治療に利用できます。 自由呼吸の場合、4D-CT を使用して PTV の定義を支援できます。

治療計画/ボリューム定義

CT ベースの 3D 治療計画は、すべての患者に使用されます。 強度変調放射線療法 (IMRT) は、IMRT 中の呼吸制御装置を使用して選択された患者に使用できます。

GTV は、IV 造影 CT または MRI によって定義されます。 臨床ターゲット ボリューム (CTV) は、肝臓内の GTV + 5 mm になります。 PTV は、使用する固定装置および/または個々の患者の呼吸運動によって決定されます。 許容される最小および最大 PTV マージンは、使用する固定方法と呼吸運動に応じて、それぞれ 4 mm と 30 mm です。

DVH は、肝臓 (肝臓から GTV を差し引いたもの)、両方の腎臓、脊髄、小腸、胃、および標的病変 (GTV. CTV、および PTV)。 最大、最小、平均投与量と分割あたりの投与量を文書化する必要があります。

重要な構造

正常な肝臓: 正常な肝臓は、正常な肝臓の体積から GTV を差し引いたものとして定義されます。 すべての患者において、少なくとも 700 cc の正常な肝臓が必要です。 正常な肝臓の 30% 以下が 27 Gy を超えて照射される可能性があり、正常な肝臓の 50% 以下が 24 Gy を超えて照射される可能性があります。

腎臓: 20 Gy 以上の照射を受けるのは、腎容積の合計の 50% 以下です。

脊髄：脊髄への最大許容線量は 37 Gy です。 小腸：小腸への最大許容線量は、3 cc の体積で 42 Gy です。 小腸または胃に隣接する PTV の過小投与は許容されます。

胃: 胃への最大許容線量は、3 cc の容積に対して 42 Gy です。 すべての線量は物理的な線量です (生物学的に補正されていません)。 42 Gy は、3 の α/β を使用して 2 Gy/分画で生物学的に 56.8 Gy に相当することに注意してください。

放射線有害事象

肝臓: 放射線療法は、CTCAE v3.0 肝臓有害事象グレード 4 のプロトコルのどの時点でも保留する必要があります。一部の患者では、治療後に一時的な肝酵素の上昇が見られることが予想されます (最大でグレード 3 の CTCAE レベルまで)。 . 肝酵素の上昇がグレード 3 レベルまで観察された場合は、酵素が安定するかベースライン レベルに戻るまで、より頻繁に (少なくとも週に 1 回) 肝酵素を測定することをお勧めします。 グレード 4 のレベルが一時的 (ここでは 5 日未満と定義) であるか持続的であるかを判断するには、最初の異常な検査値から少なくとも 5 日後に、すべてのグレード 4 の血液検査を繰り返す必要があります。 患者は、放射線誘発性肝疾患（RILD）の症状と徴候について、1か月および3か月のフォローアップ訪問で評価されます。 肝酵素がグレード 4 レベル近くまで上昇している患者、および/または早期に非特異的な肝損傷の兆候または症状がある患者では、血液検査を繰り返して綿密なフォローアップを行うことをお勧めします。 これらの患者で腫瘍の進行が記録されていない場合、肝障害は治療に関連していると推定されます。

HBV関連肝炎: HBV関連肝炎の再燃は、治療前のベースライン血清ALTレベルの3倍以上の増加および100 IU/L以上と定義されます。 HBV 関連肝炎の再燃 (HBV 再活性化) は、HBV DNA の以前の最下点レベルと比較して、10 倍を超える増加を先行または同時に伴うか、または B 型肝炎 e 抗原 (HBeAg) の血清中の再出現を伴う必要があります。ベースラインの HBeAg が陰性の患者。 HBVの再活性化が確認された後、経口抗ウイルス剤を予防的に使用していない患者では、経口抗ウイルス剤を開始する必要があります。

胃腸: 正常な胃と小腸に必要な用量制限は、観察される消化管毒性を制限する必要があり、消化管毒性が用量制限になるとは予想されません。 ただし、胃または小腸の一部を治療する場合 (> 30 Gy)、後期消化管出血の可能性を減らすために、H2 遮断薬またはプロトンポンプ阻害薬が必要になります。 患者は、フォローアップ訪問ごとに消化管毒性について追跡されます。

その他: プロトコル治療に関連するグレード 4 の有害事象が臓器系で発生した場合、適切な身体検査、検査、および画像評価が行われている間、プロトコル治療の中止が促されます。 この規模の有害事象からの回復がない場合、プロトコル治療は再開されません。 グレード 1 に回復した後は、担当医の判断で治療を継続できます。

部分奏効および完全奏効の評価は、3 か月後のフォローアップ CT スキャンに基づいて行われます。 それよりも短い時間で見られる腫瘍サイズの非常に大きな増加のみが、進行性疾患として記録されます。 放射線に対する反応は、最大 12 か月の追跡調査まで続く可能性があり、最大反応の時間が記録されます。

レスポンスの測定

反応は、固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）委員会によって提案された国際基準を使用して、この研究で評価されます。 すべての標的病変の最長直径 (LD) の合計が計算され、ベースライン合計 LD として報告されます。 ベースライン合計 LD は、客観的な腫瘍を特徴付ける基準として使用されます。

反応基準：標的病変の評価 完全奏効（CR）：すべての標的病変の消失。 病理学的リンパ節 (標的か非標的かを問わず) は、短軸が 10 mm 未満に縮小している必要があります。

部分奏効 (PR): ベースラインの合計直径を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少。

進行性疾患 (PD): 研究で最小の合計を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 20% 増加します (これには、研究で最小の場合はベースラインの合計が含まれます)。 20% の相対的な増加に加えて、合計は少なくとも 5 mm の絶対的な増加も示さなければなりません。 (注: 1 つまたは複数の新しい病変の出現も進行と見なされます)。 安定疾患 (SD): PR の資格を得るのに十分な収縮も、PD の資格を得るのに十分な増加でもない、研究中の最小合計直径を参照として取る

圃場での局所制御: この研究では、局所制御は、治療した圃場での進行性疾患の欠如として定義されます。

死因：主治医は、死因が肝臓によるものか非肝臓によるものか、および/または腫瘍によるものか毒性によるものかを評価します

翻訳研究のための標本収集

末梢血採取

サンプル収集時点:

血液サンプルは、プロトコル処理に沿って 5 回収集されます。

1. ベースライン（最初の放射線治療の 1 週間前）。
2. 最後の放射線療法の分割後 5 ～ 10 日。
3. 最後の放射線治療から 4 週間後。

プラズマとバフィー コートの準備:

1. 抗凝固処理された血液 (EDTA) の 5-10 mL を収集します。 血液が抗凝固剤と完全に混合されるように、チューブを数回反転させます。
2. 3 つの 1 mL クライオバイアルを使用して、患者の症例番号、処置日をラベル付けし、クライオバイアルに「血漿」を明確にマークします。 同様に、3 つの 1 mL クライオバイアルにラベルを付け、「バフィー コート」とマークします。

プロセス：

1. 採取後 1 時間以内に検体を遠心分離します。 EDTA (紫色のトップ) チューブは、標準的な臨床用遠心分離機で 2500 RPM で 4°C で 10 分間遠心分離する必要があります。
2. 検体の収集と処理の間の間隔が 1 時間以上になると予想される場合は、遠心分離が完了するまで検体を氷上に保管してください。
3. 白血球層を乱さないように注意しながら、バフィーコートに近い血漿を取り除きます。 RTOG 研究とケース番号、手順の日付でラベル付けされた 3 つの 1 mL クライオバイアルに血漿を分注し、「血漿」と明確にマークします。
4. バフィー コート細胞を慎重に取り外し、「バフィー コート」というラベルの付いた 1 mL クライオバイアルに入れます (バフィー コート層の下のいくつかのパックされた赤血球がプロセスで誤って収集されても問題ありません)。
5. クライオバイアルをバイオハザードバッグに入れます。
6. 血漿およびバフィーコート標本は冷凍保存してください。 バフィーコートのサンプルは、収集後 1 週間以内に組織バンクに発送する必要があります。

血清の調製:

1. 1 つの 5-10 mL の赤いトップ チューブを収集します。 処理する前に、室温で凝固するために 30 分間待ちます。
2. 4 つの 1ml クライオバイアルを使用して、研究番号、患者の症例番号、処置日をラベルに付け、クライオバイアルを「血清」と明確にマークします。

プロセス：

1. 1 本の 5ml の赤いトップ チューブを室温で 30 分間凝固させます。
2. 先端が赤いチューブを標準的な臨床用遠心機で 2500 RPM まで、摂氏 4 度で 10 分間回転させます。
3. RTOG研究と症例番号、処置日、およびマークされた「血清」でラベル付けされた4つの1mLクライオバイアルにアリコート血清。
4. 血清は出荷するまで冷凍保存（-80℃）

血液サンプルの分析

血清または血漿サンプル:

炎症と血管新生に関連する可溶性サイトカインと成長因子は、血清サンプルと血漿サンプルの酵素免疫測定法 (ELISA) によって分析されます。 IL-6、TNF-α、CRP、MMP-2、MMP-9、VEGF、IL-8などの炎症性因子、VEGF、basic-FGF、PDGF、PIGF、TNFなどの血管新生促進因子、およびトロンボポンチン-1（TSP-1）などの抗血管新生因子が含まれます。 血清 HBV DNA レベルも分析されます。

血液単核細胞からの RNA サンプル:

1. 末梢血における腫瘍関連遺伝子の発現は、循環肝細胞癌 (HCC) 細胞の存在を反映しており、HCC の攻撃的な特徴と関連している可能性があります。 HCC患者の末梢血におけるAFPおよびヒトテロメラーゼ逆転写酵素タンパク質（hTERT）mRNA発現の予後的意義を評価します。
2. 循環内皮細胞とその前駆細胞は、血管新生活性の代理マーカーとして示されています。 VEGFR2、Tie-2、および CD133 を含むいくつかの細胞マーカーは、活性化された内皮細胞または内皮前駆細胞で特異的に発現することが示されています。 これらのマーカーの発現は、リアルタイム定量的 PCR によって検出されます。

血液単核細胞からの DNA サンプル:

グルタチオン-S-トランスフェラーゼ (GST)、ミクロソームエポキシド加水分解酵素 (mEPHX)、および CYP システムによってコードされるものなど、ヒトの薬物代謝酵素の多型遺伝は、がんのリスクと予後の両方に関与しています。 血液単核細胞からの DNA サンプルは、PCR および配列決定分析による GST、mEPHX、CYP、および p53 多型の分析に使用されます。

データ管理と分析

1. 炎症または血管新生に関連する可溶性因子の評価、および循環内皮細胞または前駆細胞の代理定量化 (B-2 セクション) は、患者の臨床転帰にアクセスできない担当者による標準手順に従って実施されます。
2. 患者の臨床転帰は、さらなる相関研究のために含まれます。臨床反応 (レスポンダー対非レスポンダー)、その他の失敗パターン (照射野外での肝内再発 vs. 肝内再発なし; 肝外転移 vs. 転移なし)、放射線誘発性肝疾患 (RILD 対 RILD なし)、および生存。
3. 後述のマーカーから評価されたサロゲートマーカーとの臨床結果の相関が行われます。

統計上の考慮事項

研究のエンドポイント この研究の主要なエンドポイントは、HCC 患者における高等角放射線療法の最大耐量を決定することです。 二次エンドポイントは、照射野内の局所制御率を評価し、失敗と生存のパターンを評価し、RILD、HBV 再活性化、または他の毒性が発生するかどうかに影響を与える線量特性を分析することです。

サンプルサイズ

有害事象の評価

有害事象は、CTCAE v. 3.0 基準に従って等級付けされます。 用量制限毒性 (DLT) は、治療開始から 90 日以内に発生する次のいずれかとして定義されます。

a) グレード 4 または 5 の肝臓 b) グレード 4 または 5 の胃腸 c) グレード 4 または 5 の血小板減少症 d) 治療（利尿薬を含む）を必要とする放射線誘発性肝疾患（RILD）。 RILD は、次の有害事象を使用して定義されます。 2 週間以上 (14 暦日) の治療の中断を必要とするイベント。 これには、治療を中止したいという患者の希望は含まれません。 これには、血小板減少症が治療の中断を必要とするレベル 80 まで改善されないことも含まれます。

f) グレード 5 の有害事象 この研究の目的は、DLT の割合が 35% 未満になるように、HCC 患者の最大耐量 (MTD) を決定することです。

用量漸増

以下は、この研究で可能な 4 つの用量レベルです。

線量レベル I: 12 分割で 3.5 Gy (合計 42 Gy) 線量レベル II: 14 分割で 3.5 Gy (合計 49 Gy) 線量レベル III: 16 分割で 3.5 Gy (合計 56 Gy) 線量レベル VI: 18 分割で 3.5 Gy分数 (合計 63 Gy)

患者は、線量レベル II から始まる高等角放射線療法を受けます。 線量レベルは、レベルごとに 2 分割で 7 Gy ずつ、6 分割で 21 Gy まで、合計線量は 63 Gy まで増加します。 評価可能な患者は、治療を開始する適格な患者として定義されます。 評価可能な5人の患者を治療開始から最低90日間追跡した後、0または1のDLTがあれば、用量レベルは許容可能であると判断されます. これが発生した場合、患者は次に高い用量レベルで発生し始めます。 5 人中 3 人以上の患者が DLT を患っている場合、前の用量レベルが MTD であると宣言されます。 5 人の患者のうち 2 人が DLT の場合、さらに 5 人の患者が同じレベルに追加されます。 10 人の患者のうち 4 人以上が DLT を患っている場合、前の用量レベルが MTD であると宣言されます。 10 人の患者のうち 2 人または 3 人が DLT を持っている場合、患者は次に高い用量レベルで発生し始めます。 開始用量レベル (用量レベル II) で 3 つ以上の DLT がある場合、用量は用量レベル I に段階的に下げられます。 これが発生した場合、5 人の評価可能な患者が線量レベル I での治療の開始から最低 90 日間追跡された後、0 または 1 DLT の場合、合計 42 Gy の分割あたり 3.5 Gy が宣言されます。 MTDになります。 グレード5の治療関連の有害事象が観察された場合はいつでも、研究委員長がその事象を検討します.

必要となる評価可能な患者の数は、線量がエスカレートされるか、場合によってはエスカレート解除される回数に依存します。 エスカレーションが用量レベル IV まで続く場合、15 人の評価可能な患者が必要になります。 線量レベル II の後に線量を下げる場合、10 人の評価可能な患者が必要になります。