Una prova di aumento della dose della radioterapia (RT) per il carcinoma epatocellulare (HCC)

Sinossi

Tutti i pazienti arruolati riceveranno 3,5 Gy per frazione (cinque frazioni a settimana) ai seguenti livelli;

Aumento della dose di 7 Gy in 2 frazioni fino a un massimo di 63 Gy, come segue:

Livello di dose I: 3,5 Gy per 12 frazioni (42 Gy in totale) Livello di dose II*: 3,5 Gy per 14 frazioni (49 Gy in totale) Livello di dose III: 3,5 Gy per 16 frazioni (56 Gy in totale) Livello di dose VI: 3,5 Gy per 18 frazioni (63 Gy totali) *Il trattamento del protocollo inizia al livello 2 per i pazienti con la somma dei diametri del/i tumore/i irradiato/i inferiore a 10 cm.

Popolazione di pazienti:

Carcinoma epatocellulare basato sui criteri diagnostici dell'Associazione europea per lo studio del fegato (EASL), confermato cito-istologicamente o confermato in modo non invasivo (limitato ai pazienti cirrotici) mediante criteri radiologici (due tecniche di imaging coincidenti e lesione focale >2 cm con ipervascolarizzazione arteriosa) o criteri combinati (una tecnica di imaging associata ad alfa-fetoproteina (AFP), lesione focale >2 cm con ipervascolarizzazione arteriosa e livelli di AFP >400 ng/ml); Portatore sierologico del virus dell'epatite B; Grado Child-Pugh A per cirrosi; I pazienti devono essere considerati non idonei per intervento chirurgico, terapia ablativa o chemioembolizzazione transarteriosa a giudizio del medico curante. Inoltre, a giudizio del medico curante, non è disponibile alcuna terapia antitumorale sistemica ad alta priorità.

Dimensione del campione richiesta: minimo 15 (se si parte dal livello II)

OGGETTI

Primario Per identificare la dose massima tollerata (da 42 Gy fino a 63 Gy in 3,5 Gy per frazione), radioterapia conformazionale in pazienti con cirrosi HBV-correlata di grado Child-Pugh A e carcinoma epatocellulare (HCC) che non sono eleggibili per altri trattamenti convenzionali modalità di trattamento.

Secondario Per valutare il tasso di controllo locale del tumore all'interno dei campi irradiati. Per valutare i modelli di fallimento e sopravvivenza dei pazienti trattati con radioterapia epatica conformazionale.

Analizzare le caratteristiche del volume della dose che influenzano se si verificano malattie epatiche indotte da radiazioni (RILD), riattivazione dell'HBV o altre tossicità.

Per raccogliere campioni di sangue per la ricerca traslazionale.

RADIOTERAPIA:

La radioterapia deve iniziare entro 4 settimane dalla registrazione del paziente. È accettabile la radioterapia a intensità modulata o la terapia ad arco a modulazione volumetrica. La tomoterapia elicoidale o il cyberknife non sono ammessi in questo studio. Saranno necessari bloccanti H2 o inibitori della pompa protonica nel tentativo di ridurre il rischio di sanguinamento gastrointestinale tardivo. Gli agenti antivirali orali sono consentiti a discrezione del medico curante per prevenire la riattivazione dell'HBV.

Specifica della dose

La dose target viene determinata in base al livello di dose dello studio e al volume del fegato normale escluso dalle radiazioni, utilizzando l'istogramma dose-volume del fegato (DVH). Il trattamento al livello di dose assegnato è consentito solo se vengono mantenuti i criteri del tessuto normale. Se i criteri per il tessuto normale non sono soddisfatti a tale dose, è consentito il trattamento a un livello di dose inferiore, a condizione che i vincoli del tessuto normale siano soddisfatti al livello di dose inferiore.

La dose per frazione rispetto al volume target di pianificazione (PTV) è di 3,5 Gy. La dose inizierà al livello di dose 2 (49 Gy), ma può variare da 42 Gy a 63 Gy, in frazioni da 12 a 18, dal lunedì al venerdì, con incrementi di 2 frazioni. Il livello di partenza sarà il Livello 2, 49 Gy in 14 frazioni per i pazienti con la somma dei diametri dei tumori irradiati inferiore a 10 cm e grado Child-Pugh A di cirrosi epatica, e il livello 1, 42 Gy in 12 frazioni altrimenti per i pazienti.

Le dosi saranno prescritte a un isodose di copertura periferica che copre il PTV. Supponendo che la dose sia normalizzata a questa isodose al 100%, la dose massima può essere del 120% e la dose minima di PTV del 90%. Qualsiasi dose > 110% deve essere all'interno del PTV (ad eccezione dei tumori adiacenti, in cui la dose massima al di fuori del PTV deve essere < 115%). La variazione minore è definita come dose minima di PTV compresa tra l'85 e il 90% (della prescrizione di isodose al 100% richiesta). La variazione maggiore (inaccettabile) è definita come dose minima di PTV <85% (per la prescrizione di isodose al 100% richiesta). L'eccezione accettabile è il sottodosaggio di PTV adiacente all'intestino tenue per mantenere meno di 3 cc di intestino tenue o stomaco con una dose superiore a 42 Gy. Questa parte del PTV dovrebbe essere specificata e registrata.

Le dosi massime sono definite a 1 cc di volume. La dose minima al PTV è definita come dose minima al 99,0% del PTV.

*Il trattamento del protocollo inizia al livello 2 per i pazienti con la somma dei diametri dei tumori irradiati inferiore a 10 cm e grado Child-Pugh A di cirrosi epatica.

La dose minima, massima e media al PTV deve essere registrata per ciascun volume tumorale lordo (GTV).

Fattori tecnici

Apparecchiatura a fascio esterno: il trattamento verrà erogato con fotoni da 6 a 25 MV, con selezione di energie appropriate per ottimizzare la distribuzione della dose di radioterapia all'interno del volume bersaglio e ridurre al minimo la dose ai tessuti non bersaglio.

Localizzazione, simulazione e immobilizzazione Il posizionamento del paziente sarà basato sul giudizio clinico per ottenere al meglio la distribuzione della dose ideale.

Il volume target sarà identificato su una scansione TC con contrasto IV e/o risonanza magnetica registrata nel set di dati TC di pianificazione. La TC di pianificazione e tutti i successivi studi TC saranno ottenuti utilizzando la stessa tecnica di immobilizzazione utilizzata per il trattamento.

È possibile utilizzare un telaio di immobilizzazione, ma non è necessario. Una varietà di metodi di immobilizzazione può essere utilizzata per la pianificazione e il trattamento, tra cui il controllo attivo della respirazione (ABC), l'apnea volontaria, il gating, la respirazione superficiale o la compressione addominale. Per la respirazione libera, 4D-CT può essere utilizzato per aiutare nella definizione PTV.

Pianificazione del trattamento/definizioni di volume

La pianificazione del trattamento 3D basata su CT deve essere utilizzata per tutti i pazienti. La radioterapia a intensità modulata (IMRT) può essere utilizzata per pazienti selezionati con dispositivo di controllo della respirazione durante l'IMRT.

Il GTV sarà definito da TC o RM con contrasto IV. Il volume obiettivo clinico (CTV) sarà il GTV + 5 mm, all'interno del fegato. Il PTV sarà determinato dal dispositivo di immobilizzazione utilizzato e/o dal movimento respiratorio del singolo paziente. I margini PTV minimi e massimi consentiti sono rispettivamente di 4 mm e 30 mm, a seconda del metodo di immobilizzazione utilizzato e del movimento respiratorio.

Il DVH deve essere calcolato per il fegato (fegato meno i GTV), entrambi i reni, il midollo spinale, l'intestino tenue e lo stomaco, nonché le lesioni bersaglio (GTV. CTV e PTV). La dose massima, minima e media e la dose per frazione devono essere documentate.

Strutture critiche

Fegato normale: il fegato normale è definito come il normale volume del fegato meno GTV. In tutti i pazienti è richiesto che vi siano almeno 700 cc di fegato normale. Non più del 30% del fegato normale può ricevere più di 27 Gy, e non più del 50% del fegato normale può ricevere più di 24 Gy.

Rene: non più del 50% del volume renale combinato può ricevere 20 Gy o più.

Midollo spinale: la dose massima consentita al midollo spinale è di 37 Gy. Intestino tenue: la dose massima consentita per l'intestino tenue è di 42 Gy per ogni volume di 3 cc. Il sottodosaggio di PTV adiacente all'intestino tenue o allo stomaco è accettabile.

Stomaco: la dose massima consentita allo stomaco è di 42 Gy per ogni 3 cc di volume. Tutte le dosi sono dosi fisiche (non corrette biologicamente). Si noti che 42 Gy è biologicamente equivalente a 56,8 Gy in 2 Gy/frazione usando un α/β di 3.

Eventi avversi da radiazioni

Fegato: la radioterapia deve essere sospesa in qualsiasi momento del protocollo per eventi avversi epatici di grado 4 CTCAE v3.0. Si prevede che una percentuale di pazienti presenterà un aumento transitorio degli enzimi epatici dopo il trattamento (possibilmente fino a livelli CTCAE di grado 3) . Se si osserva un aumento degli enzimi epatici fino a livelli di Grado 3, si raccomandano misurazioni più frequenti (almeno una volta alla settimana) degli enzimi epatici fino a quando gli enzimi non si stabilizzano o ritornano ai livelli basali. È necessaria la ripetizione di tutte le analisi del sangue di grado 4 almeno 5 giorni dopo il primo valore di laboratorio anomalo per determinare se i livelli di grado 4 sono transitori (definiti qui come < 5 giorni) o persistenti. I pazienti saranno valutati alle visite di follow-up di 1 mese e 3 mesi per sintomi e segni di malattia epatica indotta da radiazioni (RILD). Nei pazienti che presentano un aumento degli enzimi epatici vicino ai livelli di Grado 4 e/o nei pazienti con segni o sintomi precoci non specifici di danno epatico, si raccomanda uno stretto follow-up con analisi del sangue ripetute. Se in questi pazienti non è documentata alcuna progressione del tumore, si presumerà che il danno epatico sia correlato al trattamento.

Epatite correlata all'HBV: la riacutizzazione dell'epatite correlata all'HBV è definita come un aumento superiore a 3 volte del livello sierico di ALT al basale pre-trattamento e superiore a 100 UI/L. La riacutizzazione dell'epatite HBV-correlata (riattivazione dell'HBV) deve essere accompagnata dal precedente o simultaneo aumento superiore a 10 volte, rispetto ai precedenti livelli nadir, dell'HBV DNA o dalla ricomparsa dell'antigene e dell'epatite B (HBeAg) nel siero di pazienti il ​​cui basale HBeAg è negativo. L'agente antivirale orale deve essere iniziato nei pazienti senza uso profilattico di agenti antivirali orali dopo la conferma della riattivazione dell'HBV.

Gastrointestinale: i vincoli di dose richiesti per lo stomaco normale e l'intestino tenue dovrebbero limitare la tossicità gastrointestinale osservata e non si prevede che la tossicità gastrointestinale sia dose-limitante. Tuttavia, se viene trattata una parte dello stomaco o dell'intestino tenue (> 30 Gy), saranno necessari anti-H2 o inibitori della pompa protonica per tentare di ridurre la possibilità di sanguinamento gastrointestinale tardivo. I pazienti saranno seguiti per la tossicità gastrointestinale ad ogni visita di follow-up.

Altro: il verificarsi di eventi avversi di grado 4, correlati al trattamento del protocollo, in qualsiasi sistema di organi richiederà l'interruzione della terapia del protocollo mentre vengono effettuati esami fisici, esami di laboratorio e valutazioni di imaging appropriati. Il trattamento del protocollo non verrà ripreso in assenza di recupero da eventi avversi di questa portata. Una volta avvenuto il recupero al grado 1, il trattamento può continuare a discrezione del medico curante.

La valutazione della risposta parziale e completa si baserà sulla scansione TC di follow-up a 3 mesi. Solo un aumento molto grossolano delle dimensioni del tumore osservato in meno di quel tempo verrà classificato come malattia progressiva. La risposta alle radiazioni può continuare fino a 12 mesi di follow-up e verrà registrato il tempo di risposta massima.

Misurazione della risposta

La risposta sarà valutata in questo studio utilizzando i criteri internazionali proposti dal Comitato Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST). La somma del diametro più lungo (LD) per tutte le lesioni target verrà calcolata e riportata come somma di baseline LD. La somma basale LD sarà utilizzata come riferimento con cui caratterizzare il tumore obiettivo.

Criteri di risposta: valutazione delle lesioni bersaglio Risposta completa (CR): scomparsa di tutte le lesioni bersaglio. Eventuali linfonodi patologici (bersaglio o non bersaglio) devono presentare una riduzione in asse corto a <10 mm.

Risposta parziale (PR): riduzione di almeno il 30% della somma dei diametri delle lesioni target, prendendo come riferimento la somma dei diametri basali.

Malattia progressiva (PD): almeno un aumento del 20% nella somma dei diametri delle lesioni bersaglio, prendendo come riferimento la somma più piccola nello studio (questo include la somma di base se questa è la più piccola nello studio). Oltre all'incremento relativo del 20%, la somma deve dimostrare anche un incremento assoluto di almeno 5 mm. (Nota: anche la comparsa di una o più nuove lesioni è considerata progressione). Malattia stabile (SD): né restringimento sufficiente per qualificarsi per PR né aumento sufficiente per qualificarsi per PD, prendendo come riferimento la somma dei diametri più piccola durante lo studio

Controllo locale in campo: per questo studio, il controllo locale è definito come la mancanza di malattia progressiva nei campi trattati.

Causa della morte: il medico curante valuterà se la causa della morte è stata epatica o non epatica e/o dovuta a tumore o a tossicità

RACCOLTA DI CAMPIONI PER LA RICERCA TRASLAZIONALE

Prelievo di sangue periferico

Punti temporali per la raccolta dei campioni:

I campioni di sangue saranno raccolti in 5 occasioni lungo il protocollo di trattamento:

1. basale (entro 1 settimana prima della prima frazione di radioterapia);
2. 5-10 giorni dopo l'ultima frazione di radioterapia;
3. 4 settimane dopo l'ultima frazione di radioterapia.

Preparazione di Plasma e Buffy coat:

1. Raccogliere 5-10 mL di sangue anticoagulato (EDTA). Capovolgere la provetta più volte per assicurarsi che il sangue sia ben miscelato con l'anticoagulante.
2. Utilizzando tre (3) crioviali da 1 ml, etichettarli con il numero del caso del paziente, la data della procedura e contrassegnare chiaramente i crioviali come "plasma". Allo stesso modo, etichettare tre (3) crioviali da 1 ml e contrassegnare come "buffy coat".

Processi:

1. Centrifugare i campioni entro un'ora dal prelievo. Le provette con EDTA (parte superiore viola) devono essere centrifugate in una centrifuga clinica standard a ~2500 RPM a 4° Celsius per 10 minuti.
2. Se si prevede che l'intervallo tra la raccolta e l'elaborazione del campione sia superiore a un'ora, tenere il campione in ghiaccio fino al termine della centrifugazione.
3. Rimuovere il plasma vicino al buffy coat facendo attenzione a non disturbare lo strato di globuli bianchi. Aliquotare il plasma in tre crioviali da 1 ml etichettati con lo studio RTOG e i numeri dei casi, la data della procedura e contrassegnare chiaramente come "plasma".
4. Rimuovere con cura le cellule del buffy coat e metterle nei crioviali da 1 mL etichettati "buffy coat" (va bene se nel processo vengono raccolti inavvertitamente alcuni globuli rossi sotto lo strato del buffy coat)
5. Posizionare i crioviali nella borsa a rischio biologico.
6. Conservare i campioni di plasma e buffy coat congelati. I campioni di buffy coat devono essere spediti alla banca dei tessuti entro una (1) settimana dalla raccolta.

Preparazione del siero:

1. Raccogliere una provetta con tappo rosso da 5-10 ml. Attendere 30 minuti per la coagulazione a temperatura ambiente prima della lavorazione.
2. Utilizzando quattro (4) crioviali da 1 ml, etichettarli con il numero dello studio, il numero del caso del paziente, la data della procedura e contrassegnare chiaramente i crioviali come "siero".

Processi:

1. Lasciare coagulare un tubo superiore rosso da 5 ml per 30 minuti a temperatura ambiente.
2. Far girare la provetta con il tappo rosso in una centrifuga clinica standard a ~2500 RPM a 4°Celsius per 10 minuti.
3. Aliquotare il siero nei quattro crioviali da 1 ml etichettati con lo studio RTOG e i numeri dei casi, la data della procedura e contrassegnati come "siero".
4. Conservare il siero congelato (a -80° Celsius) fino al momento della spedizione

Analisi dei campioni di sangue

Campioni di siero o plasma:

Le citochine solubili ei fattori di crescita correlati all'infiammazione e all'angiogenesi saranno analizzati mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) per campioni di siero e campioni di plasma. Fattori infiammatori, come IL-6, TNF-alfa, CRP, MMP-2, MMP-9, VEGF, IL-8, fattori pro-angiogenici, come VEGF, basic-FGF, PDGF, PIGF e TNF, e saranno inclusi fattori anti-angiogenici, come la trombospontina-1 (TSP-1). Verrà inoltre analizzato il livello sierico di HBV DNA.

Campioni di RNA da cellule mononucleari del sangue:

1. L'espressione genica associata al tumore nel sangue periferico riflette la presenza di cellule circolanti di carcinoma epatocellulare (HCC) e potrebbe essere associata a caratteristiche aggressive dell'HCC. Valuteremo il significato prognostico dell'espressione dell'mRNA dell'AFP e della proteina telomerasi inversa trascrittasi umana (hTERT) nel sangue periferico di pazienti con HCC.
2. Le cellule endoteliali circolanti ei loro progenitori sono stati indicati come marcatori surrogati dell'attività angiogenica. È stato dimostrato che diversi marcatori cellulari, tra cui VEGFR2, Tie-2 e CD133, sono specificamente espressi nelle cellule endoteliali attivate o nelle cellule progenitrici endoteliali. L'espressione di questi marcatori sarà rilevata mediante PCR quantitativa in tempo reale.

Campioni di DNA da cellule mononucleari del sangue:

L'eredità polimorfica degli enzimi umani che metabolizzano i farmaci, come quelli codificati dai sistemi glutatione-S-transferasi (GST), epossido idrolasi microsomiale (mEPHX) e CYP, è stata implicata sia nel rischio di cancro che nella prognosi. Campioni di DNA da cellule mononucleate del sangue saranno utilizzati per l'analisi del polimorfismo GST, mEPHX, CYP e p53 mediante PCR e analisi di sequenziamento.

Gestione e analisi dei dati

1. La valutazione dei fattori solubili correlati all'infiammazione o all'angiogenesi e la quantificazione surrogata delle cellule endoteliali circolanti o dei progenitori (la sezione B-2) saranno condotte secondo procedure standard da personale che non ha accesso agli esiti clinici dei pazienti.
2. Gli esiti clinici dei pazienti saranno inclusi per ulteriori studi di correlazione che includono risposte cliniche (responder vs. non-responder), altri modelli di fallimento (recidiva intraepatica al di fuori del campo di radiazione vs. nessuna recidiva intraepatica; metastasi extraepatiche vs. nessuna metastasi), radiazioni malattia epatica indotta (RILD vs. no RILD) e sopravvivenza.
3. Verrà effettuata la correlazione degli esiti clinici con i marcatori surrogati valutati dai marcatori summenzionati.

CONSIDERAZIONI STATISTICHE

Endpoint dello studio L'endpoint primario di questo studio è determinare la dose massima tollerata di radioterapia altamente conforme nei pazienti con HCC. Gli endpoint secondari consistono nel valutare il tasso di controllo locale all'interno dei campi irradiati, valutare i modelli di fallimento e sopravvivenza e analizzare le caratteristiche del volume della dose che influenzano il verificarsi di RILD, riattivazione dell'HBV o altre tossicità.

Misura di prova

Valutazione degli eventi avversi

Gli eventi avversi saranno classificati in base ai criteri CTCAE v. 3.0. La tossicità dose-limitante (DLT) è definita come uno qualsiasi dei seguenti eventi che si verificano entro 90 giorni dall'inizio del trattamento:

a) epatico di grado 4 o 5 b) gastrointestinale di grado 4 o 5 c) trombocitopenia di grado 4 o 5 d) Malattia epatica indotta da radiazioni (RILD) che richiede trattamento (compresi i diuretici). La RILD sarà definita utilizzando i seguenti eventi avversi: i) fosfatasi alcalina (ALP) di grado 3 o superiore in presenza di ascite che si verifica in assenza di progressione della malattia ii) aumenti degli enzimi epatici epatici di grado 4 persistenti per ≥ 5 giorni e) qualsiasi evento avverso evento che richiede l'interruzione della terapia per ≥ 2 settimane (14 giorni di calendario). Ciò non include il desiderio del paziente di interrompere la terapia. Include il mancato miglioramento della trombocitopenia a un livello di 80 che richiede l'interruzione della terapia.

f) Qualsiasi evento avverso di grado 5 L'obiettivo di questo studio è determinare la dose massima tollerata (MTD) per i pazienti con HCC, tale che il tasso di DLT sia inferiore al 35%.

Aumento della dose

Di seguito sono riportati i quattro possibili livelli di dose per questo studio:

Livello di dose I: 3,5 Gy per 12 frazioni (42 Gy in totale) Livello di dose II: 3,5 Gy per 14 frazioni (49 Gy in totale) Livello di dose III: 3,5 Gy per 16 frazioni (56 Gy in totale) Livello di dose VI: 3,5 Gy per 18 frazioni (63 Gy totali)

I pazienti riceveranno radioterapia altamente conforme a partire dal livello di dose II. I livelli di dose saranno aumentati di 7 Gy in 2 frazioni per livello fino a 21 Gy in 6 frazioni e una dose totale di 63 Gy. I pazienti valutabili saranno definiti come tutti i pazienti idonei che iniziano il trattamento. Dopo che 5 pazienti valutabili sono stati seguiti per un minimo di 90 giorni dall'inizio del trattamento, se ci sono 0 o 1 DLT, il livello di dose sarà giudicato accettabile. In tal caso, i pazienti inizieranno ad essere accumulati al successivo livello di dose più elevato. Se ≥ 3 pazienti su 5 hanno DLT, il livello di dose precedente sarà dichiarato come MTD. Se 2 pazienti su 5 hanno DLT, verrà effettuata l'aggiunta di altri 5 pazienti allo stesso livello. Se ≥ 4 pazienti su 10 hanno DLT, il livello di dose precedente sarà dichiarato come MTD. Se 2 o 3 dei 10 pazienti hanno DLT, i pazienti inizieranno ad essere accumulati al successivo livello di dose più alto. Se sono presenti 3 o più DLT al livello di dose iniziale (livello di dose II), la dose verrà ridotta al livello di dose I. In tal caso, dopo che 5 pazienti valutabili sono stati seguiti per un minimo di 90 giorni dall'inizio del trattamento al livello di dose I, se sono presenti 0 o 1 DLT, verranno dichiarati i 3,5 Gy per frazione per un totale di 42 Gy essere l'MTD. Se in qualsiasi momento si osserva un evento avverso correlato al trattamento di grado 5, i presidenti dello studio esamineranno l'evento.

Il numero di pazienti valutabili che saranno necessari dipende dal numero di volte in cui la dose viene aumentata o eventualmente ridotta. Se l'escalation continua fino al livello di dose IV, saranno necessari 15 pazienti valutabili. Se la dose viene ridotta dopo il livello di dose II, saranno necessari 10 pazienti valutabili.