Um teste de escalonamento de dose de radioterapia (RT) para carcinoma hepatocelular (CHC)

Sinopse

Todos os pacientes inscritos receberão 3,5 Gy por fração (cinco frações por semana) nos seguintes níveis;

Aumento da dose em 7 Gy em 2 frações até o máximo de 63 Gy, conforme segue:

Dose Nível I: 3,5 Gy para 12 frações (42 Gy no total) Dose Nível II*: 3,5 Gy para 14 frações (49 Gy no total) Dose Nível III: 3,5 Gy para 16 frações (56 Gy no total) Dose Nível VI: 3,5 Gy para 18 frações (total de 63 Gy) *O tratamento do protocolo começa no nível 2 para pacientes com a soma dos diâmetros do(s) tumor(es) irradiado(s) inferior a 10 cm.

População de pacientes:

Carcinoma hepatocelular com base nos critérios diagnósticos da Associação Europeia para o Estudo do Fígado (EASL), confirmado cito-histologicamente ou confirmado de forma não invasiva (restrito a pacientes cirróticos) por critérios radiológicos (duas técnicas de imagem coincidentes e lesão focal > 2 cm com hipervascularização arterial) ou critérios combinados (uma técnica de imagem associada à alfa-fetoproteína (AFP), lesão focal >2 cm com hipervascularização arterial e níveis de AFP >400 ng/ml); Portador do vírus da hepatite B sorologicamente; Child-Pugh grau A para cirrose; Os pacientes devem ser considerados não adequados para cirurgia, terapia de ablação ou quimioembolização trans-arterial julgada pelo médico assistente. Além disso, nenhuma terapia anticancerígena sistêmica com alta prioridade está disponível, a julgar pelo médico assistente.

Tamanho da amostra necessário: Mínimo de 15 (se iniciar no nível II)

OBJETOS

Primário Para identificar a dose máxima tolerada (de 42 Gy até 63 Gy em 3,5 Gy por fração), radioterapia conformada em pacientes com cirrose Child-Pugh grau A relacionada ao VHB e carcinoma hepatocelular (CHC) que não são elegíveis para outros tratamentos convencionais modalidades de tratamento.

Secundário Avaliar a taxa de controle tumoral local dentro dos campos irradiados. Avaliar padrões de falha e sobrevida de pacientes tratados com radioterapia hepática conformada.

Analisar as características do volume da dose que influenciam a ocorrência de doença hepática induzida por radiação (RILD), reativação do HBV ou outras toxicidades.

Para coletar amostras de sangue para pesquisa translacional.

RADIOTERAPIA:

A radioterapia deve começar dentro de 4 semanas após o registro do paciente. A radioterapia de intensidade modulada ou a terapia de arco modulado volumétrico são aceitáveis. A tomoterapia helicoidal ou o cyberknife não são permitidos neste estudo. Bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de prótons serão necessários na tentativa de reduzir o risco de sangramento gastrointestinal tardio. Agentes antivirais orais são permitidos a critério do médico assistente para prevenir a reativação do HBV.

Especificação de dose

A dose alvo é determinada com base no nível de dose do estudo e no volume do fígado normal excluído da radiação, usando o histograma dose-volume do fígado (DVH). O tratamento no nível de dose alocado só é permitido se os critérios de tecido normal forem mantidos. Se os critérios de tecido normal não forem atendidos nessa dose, o tratamento com um nível de dose mais baixo é permitido, desde que as restrições do tecido normal sejam atendidas no nível de dose mais baixo.

A dose por fração para o volume alvo de planejamento (PTV) é de 3,5 Gy. A dose começará no nível de dose 2 (49 Gy), mas pode variar de 42 Gy a 63 Gy, em 12 a 18 frações, de segunda a sexta-feira, em incrementos de 2 frações. O nível inicial será Nível 2, 49 Gy em 14 frações para pacientes com a soma dos diâmetros do(s) tumor(es) irradiado(s) menor que 10 cm e Child-Pugh grau A de cirrose hepática, e nível 1, 42 Gy em 12 frações caso contrário, para pacientes.

As doses serão prescritas para uma isodose de cobertura periférica cobrindo o PTV. Assumindo que a dose é normalizada para esta isodose em 100%, a dose máxima pode ser de 120% e a dose mínima de PTV de 90%. Qualquer dose > 110% deve estar dentro do PTV (exceto para tumores adjacentes, em que a dose máxima fora do PTV deve ser < 115%). A variação menor é definida como a dose mínima de PTV caindo entre 85 e 90% (da prescrição de isodose de 100% necessária). A variação maior (inaceitável) é definida como dose mínima de PTV < 85% (para a prescrição de 100% de isodose necessária). A exceção aceitável é a subdosagem de PTV adjacente ao intestino delgado para manter menos de 3 cc de intestino delgado ou estômago com a dose superior a 42 Gy. Esta parte do PTV deve ser especificada e registrada.

As doses máximas são definidas em 1 cc de volume. A dose mínima para o PTV é definida como a dose mínima para 99,0% do PTV.

*O tratamento do protocolo começa no nível 2 para pacientes com a soma dos diâmetros do(s) tumor(es) irradiado(s) inferior a 10 cm e grau A de Child-Pugh de cirrose hepática.

A dose mínima, máxima e média para o PTV deve ser registrada para cada volume tumoral bruto (GTV).

Fatores técnicos

Equipamento de feixe externo: O tratamento será feito com fótons de 6 a 25 MV, com seleção de energias apropriadas para otimizar a distribuição da dose de radioterapia dentro do volume alvo e minimizar a dose em tecidos não-alvo.

Localização, simulação e imobilização O posicionamento do paciente será baseado no julgamento clínico para melhor alcançar a distribuição de dose ideal.

O volume alvo será identificado em uma tomografia computadorizada de contraste IV e/ou ressonância magnética registrada no conjunto de dados de planejamento de TC. A TC de planejamento e todos os estudos de TC subsequentes serão obtidos usando a mesma técnica de imobilização usada para o tratamento.

Uma estrutura de imobilização pode ser usada, mas não é necessária. Uma variedade de métodos de imobilização pode ser utilizada para planejamento e tratamento, incluindo controle ativo da respiração (ABC), retenção voluntária da respiração, gating, respiração superficial ou compressão abdominal. Para respiração livre, 4D-CT pode ser usado para auxiliar na definição de PTV.

Planejamento de tratamento/definições de volume

O planejamento de tratamento 3D baseado em TC deve ser usado para todos os pacientes. A radioterapia de intensidade modulada (IMRT) pode ser usada para pacientes selecionados com dispositivo de controle respiratório durante a IMRT.

O GTV será definido por contraste IV CT ou MRI. O volume alvo clínico (CTV) será o GTV + 5 mm, dentro do fígado. O PTV será determinado pelo dispositivo de imobilização usado e/ou pelo movimento respiratório individual do paciente. As margens PTV mínima e máxima permitidas são de 4 mm e 30 mm, respectivamente, dependendo do método de imobilização utilizado e do movimento respiratório.

O DVH deve ser calculado para o fígado (fígado menos os GTVs), ambos os rins, medula espinhal, intestino delgado e estômago, bem como as lesões-alvo (GTVs. CTVs e PTVs). A dose máxima, mínima e média e a dose por fração devem ser documentadas.

Estruturas críticas

Fígado normal: O fígado normal é definido como o volume hepático normal menos o GTV. Em todos os pacientes, é necessário que haja pelo menos 700 cc de fígado normal. Não mais do que 30% do fígado normal pode receber mais de 27 Gy, e não mais do que 50% do fígado normal pode receber mais de 24 Gy.

Rim: Não mais de 50% do volume renal combinado pode receber 20 Gy ou mais.

Medula espinhal: A dose máxima permitida na medula espinhal é de 37 Gy. Intestino delgado: A dose máxima permitida para o intestino delgado é de 42 Gy para qualquer volume de 3 cc. A subdosagem de PTV adjacente ao intestino delgado ou estômago é aceitável.

Estômago: A dose máxima permitida no estômago é de 42 Gy para quaisquer 3 cc de volume. Todas as doses são doses físicas (não corrigidas biologicamente). Observe que 42 Gy é biologicamente equivalente a 56,8 Gy em 2 Gy/fração usando um α/β de 3.

Eventos adversos de radiação

Fígado: a radioterapia deve ser mantida em qualquer ponto do protocolo para evento adverso hepático CTCAE v3.0 Grau 4. Espera-se que uma proporção de pacientes apresente elevação transitória das enzimas hepáticas após o tratamento (possivelmente até níveis de Grau 3 CTCAE) . Se for observada elevação das enzimas hepáticas até níveis de Grau 3, são recomendadas medições mais frequentes (pelo menos uma vez por semana) das enzimas hepáticas até que as enzimas se estabilizem ou retornem aos níveis basais. A repetição de todos os exames de sangue de Grau 4 é necessária pelo menos 5 dias após o primeiro valor laboratorial anormal para determinar se os níveis de Grau 4 são transitórios (definidos aqui como < 5 dias) ou persistentes. Os pacientes serão avaliados em visitas de acompanhamento de 1 mês e 3 meses para sintomas e sinais de doença hepática induzida por radiação (RILD). Em pacientes com elevação das enzimas hepáticas próximas aos níveis de Grau 4 e/ou em pacientes com sinais ou sintomas precoces inespecíficos de lesão hepática, recomenda-se um acompanhamento próximo com exames de sangue repetidos. Se nenhuma progressão tumoral for documentada nesses pacientes, presumir-se-á que a lesão hepática está relacionada ao tratamento.

Hepatite relacionada com o VHB: A exacerbação da hepatite relacionada com o VHB é definida como um aumento superior a 3 vezes do nível sérico de ALT basal antes do tratamento e superior a 100 UI/L. O surto de hepatite relacionada ao VHB (reativação do VHB) deve ser acompanhado pelo aumento anterior ou simultâneo superior a 10 vezes, em comparação com os níveis nadir anteriores, do DNA do VHB ou pelo reaparecimento do antígeno da hepatite B (HBeAg) no soro de pacientes cuja linha de base HBeAg é negativa. O agente antiviral oral deve ser iniciado em pacientes sem uso profilático de agentes antivirais orais após a confirmação da reativação do VHB.

Gastrointestinal: As restrições de dose necessárias para o estômago normal e intestino delgado devem limitar a toxicidade GI observada e não se espera que a toxicidade GI seja limitante da dose. No entanto, se uma porção do estômago ou intestino delgado for tratada (> 30 Gy), serão necessários bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de prótons para tentar diminuir a chance de sangramento GI tardio. Os pacientes serão acompanhados quanto à toxicidade GI em cada visita de acompanhamento.

Outros: A ocorrência de eventos adversos de Grau 4, relacionados ao tratamento de protocolo, em qualquer sistema de órgão levará à descontinuação da terapia de protocolo enquanto exames físicos, laboratoriais e exames de imagem apropriados são realizados. O protocolo de tratamento não será retomado na ausência de recuperação de eventos adversos dessa magnitude. Uma vez que a recuperação para o grau 1 tenha ocorrido, o tratamento pode continuar a critério do médico assistente.

A avaliação da resposta parcial e completa será baseada na tomografia computadorizada de acompanhamento de 3 meses. Apenas um aumento muito grosseiro no tamanho do tumor observado em menos tempo será classificado como doença progressiva. A resposta à radiação pode continuar até 12 meses de acompanhamento e o tempo de resposta máxima será registrado.

Medição da Resposta

A resposta será avaliada neste estudo usando os critérios internacionais propostos pelo Comitê de Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST). A soma do maior diâmetro (LD) para todas as lesões-alvo será calculada e relatada como a soma da linha de base LD. A soma da linha de base LD será usada como referência para caracterizar o tumor objetivo.

Critérios de Resposta: Avaliação das lesões-alvo Resposta Completa (CR): Desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer linfonodos patológicos (alvo ou não-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm.

Resposta Parcial (RP): Diminuição de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros da linha de base.

Doença Progressiva (DP): Pelo menos um aumento de 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma no estudo (isso inclui a soma da linha de base, se for a menor no estudo). Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. (Nota: o aparecimento de uma ou mais novas lesões também é considerado progressão). Doença Estável (SD): Nem encolhimento suficiente para qualificar para PR nem aumento suficiente para qualificar para DP, tomando como referência os menores diâmetros de soma durante o estudo

Controle local no campo: Para este estudo, o controle local é definido como a ausência de doença progressiva nos campos tratados.

Causa da morte: O médico assistente avaliará se a causa da morte foi hepática ou não hepática e/ou devido a tumor ou toxicidade

COLETA DE AMOSTRAS PARA PESQUISA TRANSLACIONAL

Coleta de Sangue Periférico

Pontos de tempo de coleta de amostras:

Amostras de sangue serão coletadas em 5 ocasiões ao longo do protocolo de tratamento:

1. basal (dentro de 1 semana antes da primeira fração de radioterapia);
2. 5-10 dias após a última fração de radioterapia;
3. 4 semanas após a última fração de radioterapia.

Preparação de Plasma e Buffy coat:

1. Colete 5-10 mL de sangue anticoagulado (EDTA). Inverta o tubo várias vezes para garantir que o sangue esteja bem misturado com o anticoagulante.
2. Usando três (3) frascos criogênicos de 1mL, rotule-os com o número do caso do paciente, data do procedimento e marque claramente "plasma" nos frascos criogênicos. Da mesma forma, rotule três (3) frascos criogênicos de 1mL e marque como "buffy coat".

Processo:

1. Centrifugue as amostras dentro de uma hora após a coleta. Tubos de EDTA (tampa roxa) devem ser centrifugados em uma centrífuga clínica padrão a ~2500 RPM a 4° Celsius por 10 minutos.
2. Se for previsto que o intervalo entre a coleta e o processamento da amostra seja superior a uma hora, mantenha a amostra no gelo até que a centrifugação seja concluída.
3. Remova o plasma próximo ao revestimento leucocitário, tomando cuidado para não perturbar a camada de células brancas. Aliquote o plasma em três frascos criogênicos de 1mL rotulados com o estudo RTOG e números de caso, data do procedimento e marque claramente como "plasma".
4. Remova as células da camada leucocitária cuidadosamente e coloque-as nos frascos criogênicos de 1 mL rotulados como "camada leucocitária" (não há problema se algumas células vermelhas compactadas abaixo da camada de camada leucocitária forem inadvertidamente coletadas no processo)
5. Coloque os frascos criogênicos no saco de risco biológico.
6. Armazene as amostras de plasma e revestimento leucocitário congeladas. As amostras de revestimento leucocitário devem ser enviadas para o banco de tecidos dentro de uma (1) semana após a coleta.

Preparação do Soro:

1. Colete um tubo de tampa vermelha de 5-10 mL. Aguarde 30 minutos para coagulação à temperatura ambiente antes do processamento.
2. Usando quatro (4) frascos criogênicos de 1 ml, rotule-os com o número do estudo e o número do caso do paciente, data do procedimento e marque claramente os frascos criogênicos como "soro".

Processo:

1. Deixe um tubo vermelho de 5 ml coagular por 30 minutos em temperatura ambiente.
2. Gire o tubo com tampa vermelha em uma centrífuga clínica padrão a ~2500 RPM a 4°C por 10 minutos.
3. Alíquote de soro nos quatro frascos criogênicos de 1mL rotulados com o estudo RTOG e números de caso, data do procedimento e "soro" marcado.
4. Armazene o soro congelado (a -80° Celsius) até estar pronto para enviar

Análise de Amostras de Sangue

Amostras de soro ou plasma:

Citocinas solúveis e fatores de crescimento relacionados à inflamação e angiogênese serão analisados ​​por ensaio imunoenzimático (ELISA) para amostras de soro e amostras de plasma. Fatores inflamatórios, como IL-6, TNF-alfa, PCR, MMP-2, MMP-9, VEGF, IL-8, fatores pró-angiogênicos, como VEGF, FGF básico, PDGF, PIGF e TNF, e fatores antiangiogênicos, como trombospontina-1 (TSP-1), serão incluídos. O nível sérico de HBV DNA também será analisado.

Amostras de RNA de células mononucleares do sangue:

1. A expressão gênica associada ao tumor no sangue periférico reflete a presença de células de carcinoma hepatocelular (CHC) circulantes e pode estar associada a características agressivas do CHC. Avaliaremos a significância prognóstica da expressão do AFP e da proteína transcriptase reversa da telomerase humana (hTERT) no sangue periférico de pacientes com CHC.
2. Células endoteliais circulantes e seus progenitores têm sido mostrados como marcadores substitutos de atividade angiogênica. Vários marcadores celulares, incluindo VEGFR2, Tie-2 e CD133, demonstraram ser especificamente expressos em células endoteliais ativadas ou células progenitoras endoteliais. A expressão desses marcadores será detectada por PCR quantitativo em tempo real.

Amostras de DNA de células mononucleares do sangue:

A herança polimórfica de enzimas humanas metabolizadoras de drogas, como aquelas codificadas pela glutationa-S-transferase (GST), epóxido hidrolase microssomal (mEPHX) e sistemas CYP, tem sido implicada tanto no risco quanto no prognóstico do câncer. Amostras de DNA de células mononucleares sanguíneas serão utilizadas para análise dos polimorfismos GST, mEPHX, CYP e p53 por PCR e análise de sequenciamento.

Gerenciamento e análise de dados

1. A avaliação de fatores solúveis relacionados à inflamação ou angiogênese e a quantificação substituta de células endoteliais circulantes ou progenitores (a seção B-2) serão conduzidas de acordo com procedimentos padrão por pessoal que não tem acesso aos resultados clínicos dos pacientes.
2. Os resultados clínicos dos pacientes serão incluídos para estudo de correlação adicional, incluindo respostas clínicas (respondedores vs. não respondedores), outros padrões de falha (recorrência intra-hepática fora do campo de radiação vs. sem recorrência intra-hepática; metástase extra-hepática vs. sem metástase), radiação doença hepática induzida (RILD vs. sem RILD) e sobrevida.
3. Será feita a correlação dos desfechos clínicos com os marcadores substitutos avaliados a partir dos marcadores mencionados a seguir.

CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS

Pontos finais do estudo O ponto final primário deste estudo é determinar a dose máxima tolerada de radioterapia altamente conformada em pacientes com HCC. Os objetivos secundários são avaliar a taxa de controle local dentro dos campos irradiados, avaliar os padrões de falha e sobrevivência e analisar as características do volume da dose que influenciam a ocorrência de RILD, reativação do HBV ou outras toxicidades.

Tamanho da amostra

Avaliação de eventos adversos

Os eventos adversos serão classificados de acordo com os critérios CTCAE v. 3.0. A toxicidade limitante da dose (DLT) é definida como qualquer uma das seguintes ocorrendo dentro de 90 dias a partir do início do tratamento:

a) grau 4 ou 5 hepático b) grau 4 ou 5 gastrointestinal c) grau 4 ou 5 trombocitopenia d) Doença hepática induzida por radiação (RILD) que requer tratamento (incluindo diuréticos). A RILD será definida usando os seguintes eventos adversos: i) fosfatase alcalina (ALP) de grau 3 ou superior na presença de ascite ocorrendo na ausência de progressão da doença ii) elevações das enzimas hepáticas hepáticas de grau 4 persistindo por ≥ 5 dias e) qualquer evento adverso evento que requer interrupção da terapia por ≥ 2 semanas (14 dias corridos). Isso não inclui o desejo do paciente de descontinuar a terapia. Inclui a falha na melhora da trombocitopenia para um nível de 80, exigindo a interrupção da terapia.

f) Qualquer evento adverso de grau 5 O objetivo deste estudo é determinar a dose máxima tolerada (MTD) para pacientes com CHC, de modo que a taxa de DLT seja inferior a 35%.

Escalonamento de Dose

A seguir estão os quatro níveis de dose possíveis para este estudo:

Dose Nível I: 3,5 Gy para 12 frações (42 Gy no total) Dose Nível II: 3,5 Gy para 14 frações (49 Gy no total) Dose Nível III: 3,5 Gy para 16 frações (56 Gy no total) Dose Nível VI: 3,5 Gy para 18 frações (total de 63 Gy)

Os pacientes receberão radioterapia altamente conformada começando no Nível de Dose II. Os níveis de dose serão aumentados em 7 Gy em 2 frações por nível até 21 Gy em 6 frações e uma dose total de 63 Gy. Os pacientes avaliáveis ​​serão definidos como qualquer paciente elegível que inicie o tratamento. Após 5 pacientes avaliáveis ​​terem sido acompanhados por um período mínimo de 90 dias a partir do início do tratamento, se houver 0 ou 1 DLT, o nível de dose será considerado aceitável. Se isso ocorrer, os pacientes começarão a receber o próximo nível de dose mais alto. Se ≥ 3 de 5 pacientes tiverem DLT, o nível de dose anterior será declarado como MTD. Se 2 de 5 pacientes tiverem DLT, será feita a adição de mais 5 pacientes ao mesmo nível. Se ≥ 4 de 10 pacientes tiverem DLT, o nível de dose anterior será declarado como MTD. Se 2 ou 3 dos 10 pacientes tiverem DLT, os pacientes começarão a ser acumulados no próximo nível de dose mais alto. Se houver 3 ou mais DLT no nível de dose inicial (nível de dose II), a dose será reduzida para o nível de dose I. Se isso ocorrer, depois de 5 pacientes avaliáveis ​​terem sido acompanhados por um período mínimo de 90 dias a partir do início do tratamento no Nível de Dose I, se houver 0 ou 1 DLT, os 3,5 Gy por fração para um total de 42 Gy serão declarados para ser o MTD. Se a qualquer momento um evento adverso relacionado ao tratamento de grau 5 for observado, os coordenadores do estudo revisarão o evento.

O número de pacientes avaliáveis ​​que serão necessários depende do número de vezes que a dose é aumentada ou possivelmente reduzida. Se o escalonamento continuar até o Nível de Dose IV, serão necessários 15 pacientes avaliáveis. Se a dose for reduzida após o nível de dose II, serão necessários 10 pacientes avaliáveis.