Eine Dosiseskalationsstudie zur Strahlentherapie (RT) für hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Zusammenfassung

Alle eingeschriebenen Patienten erhalten 3,5 Gy pro Fraktion (fünf Fraktionen pro Woche) in den folgenden Stufen;

Dosissteigerung um 7 Gy in 2 Fraktionen bis maximal 63 Gy, wie folgt:

Dosisstufe I: 3,5 Gy für 12 Fraktionen (insgesamt 42 Gy) Dosisstufe II*: 3,5 Gy für 14 Fraktionen (insgesamt 49 Gy) Dosisstufe III: 3,5 Gy für 16 Fraktionen (insgesamt 56 Gy) Dosisstufe VI: 3,5 Gy für 18 Fraktionen (insgesamt 63 Gy) *Die Protokollbehandlung beginnt bei Patienten mit der Summe der Durchmesser der bestrahlten Tumore unter 10 cm mit Stufe 2.

Patientenpopulation:

Hepatozelluläres Karzinom basierend auf den diagnostischen Kriterien der European Association for the Study of the Liver (EASL), entweder zytohistologisch bestätigt oder nicht-invasiv (beschränkt auf Zirrhosepatienten) durch radiologische Kriterien (zwei gleichzeitige bildgebende Verfahren und fokale Läsion > 2 cm) bestätigt mit arterieller Hypervaskularisation) oder kombinierte Kriterien (ein bildgebendes Verfahren in Verbindung mit Alpha-Fetoprotein (AFP), fokale Läsion > 2 cm mit arterieller Hypervaskularisation und AFP-Spiegel > 400 ng/ml); Hepatitis-B-Virusträger serologisch; Child-Pugh Grad A für Zirrhose; Die Patienten sollten nach Einschätzung des behandelnden Arztes als nicht geeignet für eine Operation, Ablationstherapie oder transarterielle Chemoembolisation angesehen werden. Zudem steht nach Einschätzung des behandelnden Arztes keine systemische Krebstherapie mit hoher Priorität zur Verfügung.

Erforderliche Stichprobengröße: Mindestens 15 (wenn Sie mit Stufe II beginnen)

OBJEKTE

Primär Zur Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (von 42 Gy bis zu 63 Gy in 3,5 Gy pro Fraktion), konformale Strahlentherapie bei Patienten mit HBV-bedingter Child-Pugh-Grad-A-Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom (HCC), die für eine andere konventionelle Strahlentherapie nicht in Frage kommen Behandlungsmodalitäten.

Sekundär Zur Bewertung der lokalen Tumorkontrollrate innerhalb der bestrahlten Felder. Bewertung von Versagens- und Überlebensmustern von Patienten, die mit konformaler Leberstrahlentherapie behandelt wurden.

Analyse der Dosis-Volumen-Eigenschaften, die beeinflussen, ob eine strahleninduzierte Lebererkrankung (RILD), eine HBV-Reaktivierung oder andere Toxizitäten auftreten.

Um Blutproben für die translationale Forschung zu sammeln.

STRAHLENTHERAPIE:

Die Strahlentherapie muss innerhalb von 4 Wochen nach der Patientenregistrierung beginnen. Intensitätsmodulierte Strahlentherapie oder volumetrisch modulierte Lichtbogentherapie ist akzeptabel. Spiralförmige Tomotherapie oder Cyberknife sind in dieser Studie nicht erlaubt. H2-Blocker oder Protonenpumpenhemmer sind erforderlich, um das Risiko später gastrointestinaler Blutungen zu verringern. Orale antivirale Mittel sind nach Ermessen des behandelnden Arztes erlaubt, um die Reaktivierung von HBV zu verhindern.

Dosisangabe

Die Zieldosis wird basierend auf der Studiendosis und dem Volumen der normalen, von der Bestrahlung ausgeschlossenen Leber unter Verwendung des Leberdosis-Volumen-Histogramms (DVH) bestimmt. Die Behandlung mit der zugewiesenen Dosis ist nur zulässig, wenn die Kriterien für normales Gewebe aufrechterhalten werden. Wenn die Kriterien für normales Gewebe bei dieser Dosis nicht erfüllt sind, ist eine Behandlung mit einer niedrigeren Dosis zulässig, solange die Einschränkungen für normales Gewebe bei der niedrigeren Dosis erfüllt sind.

Die Dosis pro Fraktion zum Planungszielvolumen (PTV) beträgt 3,5 Gy. Die Dosis beginnt mit Dosisstufe 2 (49 Gy), kann jedoch von 42 Gy bis 63 Gy in 12 bis 18 Fraktionen von Montag bis Freitag in 2-Fraktionsschritten variieren. Die Ausgangsstufe ist Stufe 2, 49 Gy in Fraktion 14 für Patienten mit der Summe der Durchmesser der bestrahlten Tumoren von weniger als 10 cm und einer Leberzirrhose vom Child-Pugh-Grad A, und Stufe 1, 42 Gy in Fraktion 12 für Patienten sonst.

Dosen werden einer peripheren abdeckenden Isodosis verschrieben, die das PTV abdeckt. Unter der Annahme, dass die Dosis auf diese Isodosis von 100 % normalisiert wird, kann die maximale Dosis 120 % und die minimale PTV-Dosis 90 % betragen. Jede Dosis > 110 % muss innerhalb des PTV liegen (außer bei angrenzenden Tumoren, bei denen die maximale Dosis außerhalb des PTV < 115 % sein muss). Geringfügige Schwankungen sind als minimale PTV-Dosis definiert, die zwischen 85 und 90 % (der erforderlichen 100 %-Isodosis-Verschreibung) liegt. Größere Schwankungen (nicht akzeptabel) sind definiert als PTV-Mindestdosis < 85 % (für die erforderliche 100-%-Isodosis-Verschreibung). Die akzeptable Ausnahme ist die Unterdosierung von PTV in der Nähe des Dünndarms, um weniger als 3 cm³ des Dünndarms oder des Magens bei einer Dosis von mehr als 42 Gy zu halten. Dieser Teil von PTV sollte spezifiziert und aufgezeichnet werden.

Maximaldosen sind auf 1 cc Volumen definiert. Die Mindestdosis für den PTV ist als Mindestdosis für 99,0 % des PTV definiert.

*Die Protokollbehandlung beginnt mit Stufe 2 für Patienten mit einer Summe der Durchmesser der bestrahlten Tumore von weniger als 10 cm und einer Leberzirrhose vom Child-Pugh-Grad A.

Für jedes Bruttotumorvolumen (GTV) ist die minimale, maximale und mittlere Dosis des PTV aufzuzeichnen.

Technische Faktoren

Externe Strahlausrüstung: Die Behandlung erfolgt mit Photonen von 6 bis 25 MV, wobei geeignete Energien ausgewählt werden, um die Strahlentherapie-Dosisverteilung innerhalb des Zielvolumens zu optimieren und die Dosis für Nicht-Zielgewebe zu minimieren.

Lokalisierung, Simulation und Immobilisierung Die Patientenpositionierung basiert auf klinischem Urteilsvermögen, um die ideale Dosisverteilung am besten zu erreichen.

Das Zielvolumen wird auf einem IV-Kontrast-CT-Scan und/oder MRT identifiziert, der im Planungs-CT-Datensatz registriert wird. Das Planungs-CT und alle nachfolgenden CT-Untersuchungen werden unter Verwendung der identischen Immobilisierungstechnik erhalten, die für die Behandlung verwendet wird.

Ein Immobilisierungsrahmen kann verwendet werden, ist aber nicht erforderlich. Eine Vielzahl von Immobilisierungsmethoden kann für die Planung und Behandlung verwendet werden, einschließlich aktiver Atmungskontrolle (ABC), freiwilligem Atemanhalten, Gating, flacher Atmung oder abdominaler Kompression. Bei freier Atmung kann 4D-CT zur Unterstützung der PTV-Definition verwendet werden.

Behandlungsplanung/Volumendefinitionen

Für alle Patienten soll eine CT-basierte 3D-Behandlungsplanung verwendet werden. Intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) kann bei ausgewählten Patienten mit Atmungskontrollgerät während der IMRT verwendet werden.

Das GTV wird durch IV-Kontrast-CT oder MRT bestimmt. Das klinische Zielvolumen (CTV) ist das GTV + 5 mm innerhalb der Leber. Der PTV wird durch die verwendete Ruhigstellungsvorrichtung und/oder die individuelle Atembewegung des Patienten bestimmt. Die zulässigen minimalen und maximalen PTV-Abstände betragen 4 mm bzw. 30 mm, abhängig von der verwendeten Immobilisierungsmethode und der Atembewegung.

Die DVH wird für die Leber (Leber minus die GTVs), beide Nieren, das Rückenmark, den Dünndarm und den Magen sowie die Zielläsionen (GTVs) berechnet. CTVs und PTVs). Die maximale, minimale und mittlere Dosis sowie die Dosis pro Fraktion müssen dokumentiert werden.

Kritische Strukturen

Normale Leber: Die normale Leber ist definiert als das normale Lebervolumen minus GTV. Bei allen Patienten müssen mindestens 700 ml normale Leber vorhanden sein. Nicht mehr als 30 % der normalen Leber dürfen mehr als 27 Gy erhalten, und nicht mehr als 50 % der normalen Leber dürfen mehr als 24 Gy erhalten.

Niere: Nicht mehr als 50 % des kombinierten Nierenvolumens dürfen 20 Gy oder mehr erhalten.

Rückenmark: Die maximal zulässige Dosis für das Rückenmark beträgt 37 Gy. Dünndarm: Die maximal zulässige Dosis für den Dünndarm beträgt 42 Gy für ein beliebiges Volumen von 3 ml. Die Unterdosierung von PTV in der Nähe von Dünndarm oder Magen ist akzeptabel.

Magen: Die maximal zulässige Magendosis beträgt 42 Gy für 3 ml Volumen. Alle Dosen sind physikalische Dosen (nicht biologisch korrigiert). Beachten Sie, dass 42 Gy biologisch äquivalent zu 56,8 Gy in 2 Gy/Fraktion sind, wenn ein α/β von 3 verwendet wird.

Strahlungsschädigende Ereignisse

Leber: Die Strahlentherapie sollte an jedem Punkt des Protokolls für hepatische Nebenwirkungen Grad 4 von CTCAE v3.0 fortgesetzt werden. Es wird erwartet, dass ein Teil der Patienten nach der Behandlung eine vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme aufweisen wird (möglicherweise bis zu Grad 3 CTCAE-Spiegeln). . Wenn eine Erhöhung der Leberenzyme bis zu Grad 3 beobachtet wird, werden häufigere Messungen (mindestens einmal pro Woche) der Leberenzyme empfohlen, bis sich die Enzyme stabilisieren oder auf die Ausgangswerte zurückkehren. Eine Wiederholung aller Grad-4-Blutuntersuchungen ist mindestens 5 Tage nach dem ersten anormalen Laborwert erforderlich, um festzustellen, ob die Grad-4-Spiegel vorübergehend (hier definiert als < 5 Tage) oder anhaltend sind. Die Patienten werden bei Nachuntersuchungen nach 1 Monat und 3 Monaten auf Symptome und Anzeichen einer strahleninduzierten Lebererkrankung (RILD) untersucht. Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten nahe Grad 4 und/oder bei Patienten mit frühen unspezifischen Anzeichen oder Symptomen einer Leberschädigung wird eine engmaschige Nachsorge mit wiederholten Blutuntersuchungen empfohlen. Wenn bei diesen Patienten keine Tumorprogression dokumentiert wird, wird angenommen, dass die Leberschädigung behandlungsbedingt ist.

HBV-assoziierte Hepatitis: Ein HBV-assoziierter Hepatitis-Schub ist definiert als ein mehr als 3-facher Anstieg des Ausgangs-ALT-Serumspiegels vor der Behandlung und mehr als 100 IE/l. Der HBV-bedingte Hepatitis-Schub (HBV-Reaktivierung) sollte von einem vorangegangenen oder gleichzeitigen mehr als 10-fachen Anstieg der HBV-DNA-Werte im Vergleich zu früheren Tiefstwerten oder von einem erneuten Auftreten des Hepatitis-B-e-Antigens (HBeAg) im Serum begleitet sein Patienten, deren HBeAg-Ausgangswert negativ ist. Orale antivirale Mittel sollten bei Patienten ohne prophylaktische Anwendung oraler antiviraler Mittel eingeleitet werden, nachdem eine HBV-Reaktivierung bestätigt wurde.

Gastrointestinal: Die für den normalen Magen und Dünndarm erforderlichen Dosisbeschränkungen sollten die beobachtete GI-Toxizität begrenzen, und es ist nicht zu erwarten, dass die GI-Toxizität dosisbegrenzend sein wird. Wenn jedoch ein Teil des Magens oder Dünndarms behandelt wird (> 30 Gy), sind H2-Blocker oder Protonenpumpenhemmer erforderlich, um zu versuchen, das Risiko später gastrointestinaler Blutungen zu verringern. Die Patienten werden bei jedem Folgebesuch auf GI-Toxizität überwacht.

Sonstiges: Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen 4. Grades im Zusammenhang mit der Protokollbehandlung in einem beliebigen Organsystem führt zum Abbruch der Protokolltherapie, während angemessene körperliche Untersuchungen, Laboruntersuchungen und bildgebende Untersuchungen durchgeführt werden. Die Protokollbehandlung wird nicht wieder aufgenommen, wenn sich die Nebenwirkungen dieser Größenordnung nicht erholt haben. Sobald die Erholung auf Grad 1 eingetreten ist, kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes fortgesetzt werden.

Die Bewertung des teilweisen und vollständigen Ansprechens basiert auf dem 3-Monats-Follow-up-CT-Scan. Nur eine sehr grobe Zunahme der Tumorgröße, die in weniger als dieser Zeit beobachtet wird, wird als fortschreitende Erkrankung gewertet. Das Ansprechen auf die Bestrahlung kann bis zu 12 Monate nachbeobachtet werden, und die Zeit des maximalen Ansprechens wird aufgezeichnet.

Messung der Reaktion

Das Ansprechen wird in dieser Studie anhand der vom Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Committee vorgeschlagenen internationalen Kriterien bewertet. Die Summe des längsten Durchmessers (LD) für alle Zielläsionen wird berechnet und als Basissummen-LD angegeben. Die Basisliniensumme LD wird als Referenz verwendet, um den objektiven Tumor zu charakterisieren.

Ansprechkriterien: Bewertung der Zielläsionen Vollständiges Ansprechen (CR): Verschwinden aller Zielläsionen. Alle pathologischen Lymphknoten (ob Ziel- oder Nicht-Ziel) müssen eine Reduktion in der kurzen Achse auf <10 mm aufweisen.

Partielles Ansprechen (PR): Mindestens 30 % Abnahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die Ausgangssummendurchmesser als Referenz genommen werden.

Progressive Erkrankung (PD): Mindestens 20 % Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe in der Studie als Referenz genommen wird (dies schließt die Basisliniensumme ein, wenn diese die kleinste in der Studie ist). Neben der relativen Steigerung von 20 % muss die Summe auch eine absolute Steigerung von mindestens 5 mm aufweisen. (Hinweis: Das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen wird ebenfalls als Progression angesehen). Stabile Erkrankung (SD): Weder ausreichende Schrumpfung, um sich für PR zu qualifizieren, noch ausreichende Zunahme, um sich für PD zu qualifizieren, wobei die kleinsten Summendurchmesser während der Studie als Referenz verwendet werden

Lokale Kontrolle auf dem Feld: Für diese Studie wird die lokale Kontrolle als das Fehlen einer fortschreitenden Krankheit auf den behandelten Feldern definiert.

Todesursache: Der behandelnde Arzt wird beurteilen, ob die Todesursache hepatisch oder nicht-hepatisch und/oder auf einen Tumor oder auf Toxizität zurückzuführen ist

PROBENENTNAHME FÜR DIE TRANSLATIONALE FORSCHUNG

Periphere Blutentnahme

Probenentnahmezeitpunkte:

Blutproben werden in 5 Fällen während der Protokollbehandlung entnommen:

1. Baseline (innerhalb von 1 Woche vor der ersten Strahlentherapiefraktion);
2. 5-10 Tage nach der letzten Bestrahlungsfraktion;
3. 4 Wochen nach der letzten Bestrahlungsfraktion.

Vorbereitung von Plasma und Buffy Coat:

1. Sammeln Sie 5-10 ml antikoaguliertes Blut (EDTA). Das Röhrchen mehrmals umdrehen, um sicherzustellen, dass das Blut gründlich mit dem Antikoagulans vermischt wird.
2. Verwenden Sie drei (3) 1-ml-Kryoröhrchen, beschriften Sie sie mit der Fallnummer des Patienten, dem Datum des Eingriffs und kennzeichnen Sie die Kryoröhrchen deutlich mit „Plasma“. Beschriften Sie in ähnlicher Weise drei (3) 1-ml-Kryoröhrchen und markieren Sie sie als „Buffy Coat“.

Verfahren:

1. Zentrifugieren Sie die Proben innerhalb einer Stunde nach der Entnahme. EDTA-Röhrchen (violetter Deckel) sollten in einer klinischen Standardzentrifuge bei ~2500 U/min bei 4° Celsius für 10 Minuten zentrifugiert werden.
2. Wenn das Intervall zwischen Probenentnahme und -verarbeitung voraussichtlich länger als eine Stunde sein wird, halten Sie die Probe auf Eis, bis die Zentrifugation abgeschlossen ist.
3. Entfernen Sie das Plasma in der Nähe des Buffy Coat und achten Sie darauf, die Schicht der weißen Blutkörperchen nicht zu stören. Aliquotieren Sie das Plasma in drei 1-ml-Kryoröhrchen, die mit der RTOG-Studien- und Fallnummer sowie dem Verfahrensdatum gekennzeichnet und deutlich als „Plasma“ gekennzeichnet sind.
4. Entfernen Sie die Buffy-Coat-Zellen vorsichtig und geben Sie sie in die 1-ml-Kryoröhrchen mit der Aufschrift „Buffy-Coat“ (es ist in Ordnung, wenn dabei versehentlich ein paar gepackte rote Blutkörperchen unter der Buffy-Coat-Schicht gesammelt werden).
5. Kryoröhrchen in Biohazard-Beutel geben.
6. Plasma- und Buffy-Coat-Proben gefroren lagern. Buffy-Coat-Proben müssen innerhalb einer (1) Woche nach der Entnahme an die Gewebebank geschickt werden.

Vorbereitung des Serums:

1. Sammeln Sie ein 5-10-ml-Röhrchen mit rotem Verschluss. Vor der Verarbeitung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerinnen lassen.
2. Verwenden Sie vier (4) 1-ml-Kryoröhrchen, beschriften Sie sie mit der Studiennummer, der Fallnummer des Patienten und dem Verfahrensdatum und kennzeichnen Sie die Kryoröhrchen deutlich als „Serum“.

Verfahren:

1. Lassen Sie ein 5-ml-Röhrchen mit rotem Verschluss 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerinnen.
2. Zentrifugieren Sie das Röhrchen mit rotem Deckel in einer klinischen Standardzentrifuge bei ~2500 U/min bei 4 °Celsius für 10 Minuten.
3. Aliquotieren Sie das Serum in die vier 1-ml-Kryoröhrchen, die mit der RTOG-Studien- und Fallnummer, dem Verfahrensdatum und der Aufschrift „Serum“ gekennzeichnet sind.
4. Serum bis zum Versand gefroren (bei -80° Celsius) lagern

Analyse von Blutproben

Serum- oder Plasmaproben:

Lösliche Zytokine und Wachstumsfaktoren, die mit Entzündungen und Angiogenese in Verbindung stehen, werden für Serum- und Plasmaproben mit einem enzymgebundenen Immunadsorptionstest (ELISA) analysiert. Entzündungsfaktoren, wie IL-6, TNF-alpha, CRP, MMP-2, MMP-9, VEGF, IL-8, pro-angiogene Faktoren, wie VEGF, basischer FGF, PDGF, PIGF und TNF, und antiangiogenetische Faktoren wie Thrombospontin-1 (TSP-1) werden eingeschlossen. Der Serum-HBV-DNA-Spiegel wird ebenfalls analysiert.

RNA-Proben aus mononukleären Blutzellen:

1. Die tumorassoziierte Genexpression im peripheren Blut spiegelt das Vorhandensein von zirkulierenden hepatozellulären Karzinomzellen (HCC) wider und könnte mit aggressiven Merkmalen des HCC assoziiert sein. Wir werden die prognostische Bedeutung der mRNA-Expression von AFP und humanem Telomerase-Reverse-Transkriptase-Protein (hTERT) im peripheren Blut von HCC-Patienten bewerten.
2. Zirkulierende Endothelzellen und ihre Vorläufer haben sich als Surrogatmarker für angiogenische Aktivität erwiesen. Es wurde gezeigt, dass mehrere zelluläre Marker, einschließlich VEGFR2, Tie-2 und CD133, spezifisch in aktivierten Endothelzellen oder endothelialen Vorläuferzellen exprimiert werden. Die Expression dieser Marker wird durch quantitative Echtzeit-PCR nachgewiesen.

DNA-Proben aus mononukleären Blutzellen:

Die polymorphe Vererbung menschlicher Arzneimittel metabolisierender Enzyme, wie sie von der Glutathion-S-Transferase (GST), der mikrosomalen Epoxidhydrolase (mEPHX) und den CYP-Systemen kodiert werden, wurde sowohl mit dem Krebsrisiko als auch mit der Prognose in Verbindung gebracht. DNA-Proben aus mononukleären Blutzellen werden für die Analyse von GST, mEPHX, CYP und p53-Polymorphismus durch PCR und Sequenzanalyse verwendet.

Datenverwaltung und -analyse

1. Die Bewertung löslicher Faktoren im Zusammenhang mit Entzündungen oder Angiogenese und die Surrogatquantifizierung zirkulierender Endothelzellen oder Vorläuferzellen (Abschnitt B-2) werden gemäß Standardverfahren von Personal durchgeführt, das keinen Zugang zu den klinischen Ergebnissen der Patienten hat.
2. Die klinischen Ergebnisse der Patienten werden für weitere Korrelationsstudien einbezogen, darunter klinisches Ansprechen (Responder vs. Non-Responder), andere Versagensmuster (intrahepatisches Rezidiv außerhalb des Bestrahlungsfelds vs. kein intrahepatisches Rezidiv; extrahepatische Metastasen vs. keine Metastasen), Bestrahlung induzierte Lebererkrankung (RILD vs. kein RILD) und Überleben.
3. Die Korrelation der klinischen Ergebnisse mit den anhand der nachgenannten Markern bewerteten Surrogatmarkern wird vorgenommen.

STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN

Studienendpunkte Der primäre Endpunkt dieser Studie ist die Bestimmung der maximal tolerierten Dosis einer hochgradig konformalen Strahlentherapie bei Patienten mit HCC. Die sekundären Endpunkte sind die Bewertung der lokalen Kontrollrate innerhalb der bestrahlten Felder, die Bewertung von Ausfall- und Überlebensmustern und die Analyse der Dosis-Volumen-Eigenschaften, die Einfluss darauf haben, ob RILD, HBV-Reaktivierung oder andere Toxizitäten auftreten.

Probengröße

Bewertung von unerwünschten Ereignissen

Unerwünschte Ereignisse werden gemäß den Kriterien von CTCAE v. 3.0 eingestuft. Die dosislimitierende Toxizität (DLT) ist definiert als eine der folgenden Nebenwirkungen, die innerhalb von 90 Tagen nach Beginn der Behandlung auftritt:

a) hepatisch Grad 4 oder 5 b) gastrointestinal Grad 4 oder 5 c) Thrombozytopenie Grad 4 oder 5 d) strahleninduzierte Lebererkrankung (RILD), die eine Behandlung erfordert (einschließlich Diuretika). RILD wird anhand der folgenden unerwünschten Ereignisse definiert: i) alkalische Phosphatase (ALP) Grad 3 oder höher in Gegenwart von Aszites, die ohne Krankheitsprogression auftritt ii) Erhöhungen der hepatischen Leberenzyme Grad 4, die ≥ 5 Tage andauern e) jegliche unerwünschten Ereignisse Ereignis, das eine Unterbrechung der Therapie um ≥ 2 Wochen (14 Kalendertage) erforderte. Dies beinhaltet nicht den Wunsch des Patienten, die Therapie abzubrechen. Es schließt ein Versagen der Thrombozytopenie ein, sich auf einen Wert von 80 zu verbessern, was eine Unterbrechung der Therapie erfordert.

f) Jedes unerwünschte Ereignis vom Grad 5 Das Ziel dieser Studie ist die Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) für Patienten mit HCC, sodass die DLT-Rate weniger als 35 % beträgt.

Dosissteigerung

Im Folgenden sind die vier möglichen Dosisniveaus für diese Studie aufgeführt:

Dosisstufe I: 3,5 Gy für 12 Fraktionen (42 Gy insgesamt) Dosisstufe II: 3,5 Gy für 14 Fraktionen (49 Gy insgesamt) Dosisstufe III: 3,5 Gy für 16 Fraktionen (56 Gy insgesamt) Dosisstufe VI: 3,5 Gy für 18 Fraktionen (insgesamt 63 Gy)

Die Patienten erhalten ab Dosisstufe II eine hochgradig konformale Strahlentherapie. Die Dosisstufen werden um 7 Gy in 2 Fraktionen pro Stufe bis zu 21 Gy in 6 Fraktionen und einer Gesamtdosis von 63 Gy eskaliert. Auswertbare Patienten werden als alle geeigneten Patienten definiert, die mit der Behandlung beginnen. Nachdem 5 auswertbare Patienten mindestens 90 Tage lang ab Behandlungsbeginn nachbeobachtet wurden, wird die Dosis bei 0 oder 1 DLT als akzeptabel beurteilt. Wenn dies eintritt, werden die Patienten mit der nächsthöheren Dosisstufe aufgenommen. Wenn ≥ 3 von 5 Patienten eine DLT haben, wird die vorherige Dosisstufe als MTD deklariert. Wenn 2 von 5 Patienten DLT haben, werden 5 weitere Patienten auf dem gleichen Niveau hinzugefügt. Wenn ≥ 4 von 10 Patienten eine DLT haben, wird die vorherige Dosisstufe als MTD deklariert. Wenn 2 oder 3 der 10 Patienten DLT haben, werden die Patienten mit der nächsthöheren Dosisstufe aufgenommen. Wenn auf der Anfangsdosisstufe (Dosisstufe II) 3 oder mehr DLT vorhanden sind, wird die Dosis auf Dosisstufe I deeskaliert. Wenn dies auftritt, werden nach 5 auswertbaren Patienten, die mindestens 90 Tage lang ab Beginn der Behandlung mit Dosisstufe I nachbeobachtet wurden, bei 0 oder 1 DLT die 3,5 Gy pro Fraktion für insgesamt 42 Gy deklariert MTD sein. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis vom Grad 5 beobachtet wird, werden die Studienleiter das Ereignis überprüfen.

Die Anzahl der auswertbaren Patienten, die benötigt werden, hängt davon ab, wie oft die Dosis eskaliert oder möglicherweise deeskaliert wird. Wenn die Eskalation bis zur Dosisstufe IV fortgesetzt wird, sind 15 auswertbare Patienten erforderlich. Wenn die Dosis nach Dosisstufe II deeskaliert wird, sind 10 auswertbare Patienten erforderlich.