Et dosiseskaleringsforsøg med strålebehandling (RT) for hepatocellulært karcinom (HCC)

Synopsis

Alle tilmeldte patienter vil modtage 3,5 Gy pr. fraktion (fem fraktioner pr. uge) på følgende niveauer;

Dosiseskalering med 7 Gy i 2 fraktioner til maksimalt 63 Gy, som følger:

Dosisniveau I: 3,5 Gy for 12 fraktioner (42 Gy i alt) Dosisniveau II*: 3,5 Gy for 14 fraktioner (49 Gy i alt) Dosisniveau III: 3,5 Gy for 16 fraktioner (56 Gy i alt) Dosisniveau VI: 3,5 Gy for 18 fraktioner (63 Gy i alt) *Protokolbehandling begynder på niveau 2 for patienter med summen af ​​diametrene af bestrålede tumor(er) mindre end 10 cm.

Patientpopulation:

Hepatocellulært karcinom baseret på de diagnostiske kriterier fra European Association for the Study of the Lever (EASL), enten bekræftet cyto-histologisk eller bekræftet non-invasivt (begrænset til cirrhotiske patienter) ved radiologiske kriterier (to sammenfaldende billeddannelsesteknikker og fokal læsion >2 cm med arteriel hypervaskularisering) eller kombinerede kriterier (én billeddannelsesteknik forbundet med alfa-føtoprotein (AFP), fokal læsion >2 cm med arteriel hypervaskularisering og AFP-niveauer >400 ng/ml); Hepatitis B virus bærer serologisk; Child-Pugh klasse A til skrumpelever; Patienterne bør anses for uegnede til operation, ablationsterapi eller transarteriel kemoembolisering vurderet af den plejende læge. Derudover er der ingen systemisk anti-cancerbehandling med høj prioritet tilgængelig vurderet af den plejende læge.

Påkrævet prøvestørrelse: Minimum 15 (hvis startende fra niveau II)

OBJEKTER

Primær For at identificere den maksimalt tolererede dosis (fra 42 Gy op til 63 Gy i 3,5 Gy pr. fraktion), konform strålebehandling hos patienter med HBV-relateret Child-Pugh grad A cirrhose og hepatocellulært karcinom (HCC), som ikke er berettiget til andre konventionelle behandlingsformer.

Sekundær For at evaluere den lokale tumorkontrolrate inden for de bestrålede felter. At vurdere mønstre for svigt og overlevelse af patienter behandlet med konform leverstrålebehandling.

At analysere dosisvolumenkarakteristika, der har indflydelse på, om strålingsinduceret leversygdom (RILD), HBV-reaktivering eller andre toksiciteter forekommer.

At indsamle blodprøver til translationel forskning.

STRÅLETERAPI:

Strålebehandling skal påbegyndes inden for 4 uger efter patientregistrering. Intensitetsmoduleret strålebehandling eller volumetrisk moduleret lysbueterapi er acceptabel. Spiral tomoterapi eller cyberkniv er ikke tilladt i denne undersøgelse. H2-blokkere eller protonpumpehæmmere vil være påkrævet i et forsøg på at reducere risikoen for sen gastrointestinal blødning. Orale antivirale midler er tilladt efter den behandlende læges skøn for at forhindre reaktivering af HBV.

Dosisspecifikation

Måldosis bestemmes baseret på undersøgelsesdosisniveauet og volumen af ​​normal lever udelukket fra stråling ved hjælp af leverdosis-volumen-histogrammet (DVH). Behandling på det tildelte dosisniveau er kun tilladt, hvis de normale vævskriterier opretholdes. Hvis de normale vævskriterier ikke er opfyldt ved den dosis, er behandling på et lavere dosisniveau tilladt, så længe de normale vævsbegrænsninger er opfyldt ved det lavere dosisniveau.

Dosis pr. fraktion til planlægningsmålvolumen (PTV) er 3,5 Gy. Dosis starter på dosisniveau 2 (49 Gy), men kan variere fra 42 Gy til 63 Gy, i 12 til 18 fraktioner, mandag til fredag, i intervaller på 2 fraktioner. Startniveauet vil være niveau 2, 49 Gy i 14 fraktion for patienter med summen af ​​diametrene af bestrålede tumor(er) mindre end 10 cm og Child-Pugh grad A af levercirrhose, og niveau 1, 42 Gy i 12 fraktion for patienter ellers.

Doser vil blive ordineret til en perifer dækkende isodose, der dækker PTV'et. Forudsat at dosis er normaliseret til denne isodose på 100 %, kan den maksimale dosis være 120 % og den minimale PTV-dosis 90 %. Enhver dosis > 110 % skal være inden for PTV (undtagen for tilstødende tumorer, hvor den maksimale dosis uden for PTV skal være < 115 %). Mindre variation er defineret som en minimums-PTV-dosis, der falder mellem 85 og 90 % (af den påkrævede 100 % isodose-recept). Større variation (uacceptabel) er defineret som minimum PTV-dosis < 85 % (for den påkrævede 100 % isodose-recept). Den acceptable undtagelse er underdosis af PTV ved siden af ​​tyndtarmen for at holde mindre end nogen 3cc tyndtarm eller mave med en dosis på mere end 42 Gy. Denne del af PTV skal specificeres og optages.

Maksimale doser er defineret ved 1 cc volumen. Minimum dosis til PTV er defineret som minimum dosis til 99,0 % af PTV.

*Protokolbehandling begynder på niveau 2 for patienter med summen af ​​diametrene af bestrålede tumor(er) mindre end 10 cm og Child-Pugh grad A af levercirrhose.

Minimum-, maksimum- og middeldosis til PTV'et skal registreres for hver brutto tumorvolumen (GTV).

Tekniske faktorer

Eksternt stråleudstyr: Behandling vil blive leveret med 6 - 25 MV fotoner, med valg af passende energier for at optimere strålebehandlingsdosisfordelingen inden for målvolumenet og minimere dosen til ikke-målvæv.

Lokalisering, simulering og immobilisering Patientpositionering vil være baseret på klinisk vurdering for bedst at opnå den ideelle dosisfordeling.

Målvolumenet vil blive identificeret på en IV-kontrast-CT-scanning og/eller MR, der er registreret til planlægnings-CT-datasættet. Planlægnings-CT og alle efterfølgende CT-studier vil blive opnået ved hjælp af den identiske immobiliseringsteknik, der anvendes til behandling.

En immobiliseringsramme kan bruges, men er ikke påkrævet. En række immobiliseringsmetoder kan anvendes til planlægning og behandling, herunder aktiv vejrtrækningskontrol (ABC), frivillig vejrtrækning, gating, overfladisk vejrtrækning eller abdominal kompression. Til fri vejrtrækning kan 4D-CT bruges til at hjælpe med PTV-definition.

Behandlingsplanlægning/volumendefinitioner

CT-baseret 3D-behandlingsplanlægning skal anvendes til alle patienter. Intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT) kan bruges til udvalgte patienter med åndedrætskontrolenhed under IMRT.

GTV vil blive defineret ved IV kontrast CT eller MRI. Det kliniske målvolumen (CTV) vil være GTV + 5 mm i leveren. PTV vil blive bestemt af den anvendte immobiliseringsanordning og/eller den individuelle patientens vejrtrækningsbevægelse. De tilladte minimale og maksimale PTV-margener er henholdsvis 4 mm og 30 mm, afhængigt af den anvendte immobiliseringsmetode og vejrtrækningsbevægelse.

DVH skal beregnes for leveren (lever minus GTV'er), begge nyrer, rygmarv, tyndtarm og mave samt mållæsioner (GTV'er). CTV'er og PTV'er). Maksimal-, minimums- og middeldosis og dosis pr. fraktion skal dokumenteres.

Kritiske strukturer

Normal lever: Den normale lever er defineret som den normale levervolumen minus GTV. Hos alle patienter kræves det, at der er mindst 700 cc normal lever. Ikke mere end 30 % af den normale lever må modtage mere end 27 Gy, og ikke mere end 50 % af normal lever må modtage over 24 Gy.

Nyre: Ikke mere end 50 % af det kombinerede nyrevolumen må modtage 20 Gy eller mere.

Rygmarv: Maksimal tilladt dosis til rygmarven er 37 Gy. Tyndtarm: Maksimal tilladt dosis til tyndtarmen er 42 Gy for ethvert volumen på 3 cc. Underdosis af PTV ved siden af ​​tyndtarmen eller maven er acceptabel.

Mave: Maksimal tilladt dosis til maven er 42 Gy for enhver 3 cc volumen. Alle doser er fysiske doser (ikke biologisk korrigeret). Bemærk, at 42 Gy er biologisk ækvivalent med 56,8 Gy i 2 Gy/fraktion ved at bruge en α/β på 3.

Uønskede hændelser ved stråling

Lever: Strålebehandling bør afholdes på et hvilket som helst tidspunkt i protokollen for CTCAE v3.0 leverbivirkning grad 4. Det forventes, at en del af patienterne vil have forbigående forhøjelse af leverenzymer efter behandling (muligvis op til grad 3 CTCAE-niveauer). . Hvis der observeres forhøjelse af leverenzymer op til grad 3-niveauer, anbefales hyppigere målinger (mindst en gang om ugen) af leverenzymerne, indtil enzymerne stabiliserer sig eller vender tilbage til baseline-niveauer. Gentagelse af alt grad 4-blodarbejde er påkrævet mindst 5 dage efter den første unormale laboratorieværdi for at afgøre, om grad 4-niveauerne er forbigående (defineret her som < 5 dage) eller vedvarende. Patienterne vil blive evalueret ved 1-måneders og 3-måneders opfølgningsbesøg for symptomer og tegn på strålingsinduceret leversygdom (RILD). Hos patienter, som har forhøjede leverenzymer nær grad 4-niveauer og/eller hos patienter med tidlige uspecifikke tegn eller symptomer på leverskade, anbefales tæt opfølgning med gentagen blodprøve. Hvis der ikke er dokumenteret tumorprogression hos disse patienter, antages leverskade at være behandlingsrelateret.

HBV-relateret hepatitis: HBV-relateret hepatitis-opblussen er defineret som en mere end 3-fold stigning af ALT-niveau i serum før behandling og mere end 100 IE/L. Den HBV-relaterede hepatitis-opblussen (HBV-reaktivering) bør ledsages af den foregående eller samtidige mere end 10-dobbelte stigning, sammenlignet med tidligere nadir-niveauer, af HBV-DNA eller med genindtræden af ​​hepatitis B e-antigen (HBeAg) i serum af patienter, hvis baseline HBeAg er negativ. Oralt antiviralt middel bør påbegyndes hos patienter uden profylaktisk brug af orale antivirale midler, efter at HBV-reaktivering er bekræftet.

Gastrointestinal: De dosisbegrænsninger, der kræves for normal mave og tyndtarm, bør begrænse den observerede GI-toksicitet, og det forventes ikke, at GI-toksicitet vil være dosisbegrænsende. Men hvis en del af maven eller tyndtarmen behandles (> 30 Gy), vil H2-blokkere eller protonpumpehæmmere være nødvendige for at forsøge at mindske chancen for sen gastrointestinale blødning. Patienterne vil blive fulgt for GI-toksicitet ved hvert opfølgningsbesøg.

Andet: Forekomsten af ​​grad 4 bivirkninger, relateret til protokolbehandling, i ethvert organsystem vil medføre afbrydelse af protokolterapi, mens passende fysisk undersøgelse, laboratorie- og billeddannelsesvurderinger udføres. Protokolbehandling vil ikke blive genoptaget i mangel af helbredelse fra uønskede hændelser af denne størrelsesorden. Når først genopretning til grad 1 er fundet, kan behandlingen fortsætte efter den behandlende læges skøn.

Evaluering af delvis og fuldstændig respons vil være baseret på 3-måneders opfølgnings-CT-scanning. Kun meget grov stigning i tumorstørrelse set på mindre end den tid vil blive bedømt som progressiv sygdom. Respons på stråling kan fortsætte i op til 12 måneders opfølgning, og tidspunktet for maksimal respons vil blive registreret.

Måling af respons

Responsen vil blive evalueret i denne undersøgelse ved hjælp af de internationale kriterier foreslået af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Committee. Summen af ​​den længste diameter (LD) for alle mållæsioner vil blive beregnet og rapporteret som baseline sum LD. Baseline summen LD vil blive brugt som reference til at karakterisere den objektive tumor.

Responskriterier: Evaluering af mållæsioner Komplet respons (CR): Forsvinden af ​​alle mållæsioner. Eventuelle patologiske lymfeknuder (hvad enten de er mål eller ikke-mål) skal have reduktion i kort akse til <10 mm.

Delvis respons (PR): Mindst et 30 % fald i summen af ​​diametre af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i sumdiametrene ved baseline.

Progressiv sygdom (PD): Mindst en stigning på 20 % i summen af ​​diametre af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i den mindste sum af undersøgelsen (dette inkluderer basissummen, hvis den er den mindste i undersøgelsen). Ud over den relative stigning på 20 % skal summen også vise en absolut stigning på mindst 5 mm. (Bemærk: udseendet af en eller flere nye læsioner betragtes også som progression). Stabil sygdom (SD): Hverken tilstrækkeligt svind til at kvalificere sig til PR eller tilstrækkelig stigning til at kvalificere sig til PD, idet man tager de mindste sumdiametre som reference under undersøgelsen

Lokal kontrol i marken: For denne undersøgelse er lokal kontrol defineret som manglen på progressiv sygdom i de behandlede marker.

Dødsårsag: Den behandlende læge vil vurdere, om dødsårsagen var hepatisk eller ikke-hepatisk og/eller på grund af tumor eller på grund af toksicitet

PRØVEINDSAMLING TIL OVERSÆTTELSESFORSKNING

Indsamling af perifert blod

Prøveindsamlingstidspunkter:

Blodprøver vil blive indsamlet ved 5 lejligheder under protokolbehandlingen:

1. baseline (inden for 1 uge før den første strålebehandlingsfraktion);
2. 5-10 dage efter den sidste strålebehandlingsfraktion;
3. 4 uger efter sidste strålebehandlingsfraktion.

Forberedelse af Plasma og Buffy coat:

1. Saml 5-10 ml antikoaguleret blod (EDTA). Vend røret flere gange for at sikre, at blodet blandes grundigt med antikoagulant.
2. Brug tre (3) 1mL kryoglas, mærk dem patientens sagsnummer, proceduredato, og mærk tydeligt kryoglas "plasma". Mærk på samme måde tre (3) 1mL kryoglas og marker som "buffy coat".

Behandle:

1. Centrifuger prøver inden for en time efter indsamling. EDTA (lilla top) rør skal centrifugeres i en standard klinisk centrifuge ved ~2500 RPM ved 4° Celsius i 10 minutter.
2. Hvis intervallet mellem prøvetagning og behandling forventes at være større end en time, skal prøven holdes på is, indtil centrifugeringen er færdig.
3. Fjern plasma tæt på buffy coat og pas på ikke at forstyrre det hvide cellelag. Alikvoter plasma i tre 1mL kryoglas mærket med RTOG-undersøgelsen og sagsnumre, proceduredato og tydeligt markeret som "plasma".
4. Fjern buffy coat-cellerne forsigtigt og anbring dem i 1 mL kryoglas mærket "buffy coat" (det er okay, hvis et par pakkede røde celler under buffy coat-laget utilsigtet opsamles i processen)
5. Placer kryoglas i biohazard-posen.
6. Opbevar plasma- og buffy coat-prøver frosne. Buffy coat-prøver skal sendes til vævsbanken inden for en (1) uge efter afhentning.

Klargøring af serum:

1. Saml et 5-10 ml rør med rød top. Tillad 30 minutter til koagulering ved stuetemperatur før behandling.
2. Brug fire (4) 1 ml kryoglas, mærk dem med undersøgelsesnummeret og patientens sagsnummer, proceduredato, og mærk tydeligt kryoglas som "serum".

Behandle:

1. Lad et 5 ml rødt toprør størkne i 30 minutter ved stuetemperatur.
2. Spin rødt-top rør i en standard klinisk centrifuge ved ~2500 RPM ved 4 °Celsius i 10 minutter.
3. Alikvoter serum i de fire 1mL kryoglas mærket med RTOG-undersøgelsen og sagsnumre, proceduredato og mærket "serum".
4. Opbevar serum frosset (ved -80° Celsius) indtil klar til afsendelse

Analyse af blodprøver

Serum- eller plasmaprøver:

Opløselige cytokiner og vækstfaktorer relateret til inflammation og angiogenese vil blive analyseret ved enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) for serumprøver og plasmaprøver. Inflammatoriske faktorer, såsom IL-6, TNF-alpha, CRP, MMP-2, MMP-9, VEGF, IL-8, pro-angiogene faktorer, såsom VEGF, basic-FGF, PDGF, PIGF og TNF, og anti-angiogene faktorer, såsom trombospontin-1 (TSP-1), vil blive inkluderet. Serum HBV DNA niveau vil også blive analyseret.

RNA-prøver fra mononukleære blodceller:

1. Tumorassocieret genekspression i perifert blod afspejler tilstedeværelsen af ​​cirkulerende hepatocellulære carcinomceller (HCC) og kan være forbundet med aggressive træk ved HCC. Vi vil vurdere den prognostiske betydning af AFP og human telomerase revers transcriptase protein (hTERT) mRNA-ekspression i det perifere blod hos HCC-patienter.
2. Cirkulerende endotelceller og deres progenitorer er blevet vist som surrogatmarkører for angiogen aktivitet. Adskillige cellulære markører, herunder VEGFR2, Tie-2 og CD133, har vist sig at blive specifikt udtrykt i aktiverede endotelceller eller endotelprogenitorceller. Ekspressionen af ​​disse markører vil blive detekteret ved real-time kvantitativ PCR.

DNA-prøver fra mononukleære blodceller:

Den polymorfe arv af humane lægemiddelmetaboliserende enzymer, såsom dem, der kodes af glutathion-S-transferase (GST), mikrosomal epoxidhydrolase (mEPHX) og CYP-systemer, er blevet impliceret i både kræftrisiko og prognose. DNA-prøver fra mononukleære blodceller vil blive brugt til analyse af GST, mEPHX, CYP og p53 polymorfi ved PCR og sekventeringsanalyse.

Datastyring og analyse

1. Evaluering af opløselige faktorer relateret til inflammation eller angiogenese og surrogat-kvantificering af cirkulerende endotelceller eller progenitorer (B-2-sektionen) vil blive udført i henhold til standardprocedurer af personale, som ikke har adgang til patienternes kliniske resultater.
2. Patienternes kliniske resultater vil blive inkluderet til yderligere korrelationsstudie, herunder kliniske responser (responders vs. non-responders), andre mønstre af svigt (intrahepatisk tilbagefald uden for strålefeltet vs. intet intrahepatisk recidiv; ekstrahepatisk metastaser vs. ingen metastase), stråling induceret leversygdom (RILD vs. ingen RILD) og overlevelse.
3. Korrelationen af ​​kliniske resultater med surrogatmarkørerne vurderet ud fra de efternævnte markører vil blive foretaget.

STATISTISKE OVERVEJELSER

Undersøgelsens endepunkter Det primære endepunkt for denne undersøgelse er at bestemme den maksimalt tolererede dosis af yderst konform strålebehandling hos patienter med HCC. De sekundære endepunkter er at evaluere lokal kontrolhastighed inden for de bestrålede felter, at vurdere mønstre for svigt og overlevelse og at analysere de dosisvolumenegenskaber, der har indflydelse på, om RILD, HBV-reaktivering eller andre toksiciteter forekommer.

Prøvestørrelse

Evaluering af uønskede hændelser

Bivirkninger vil blive klassificeret i henhold til CTCAE v. 3.0-kriterierne. Dosisbegrænsende toksicitet (DLT) er defineret som et af følgende, der forekommer inden for 90 dage fra behandlingens start:

a) grad 4 eller 5 hepatisk b) grad 4 eller 5 gastrointestinal c) grad 4 eller 5 trombocytopeni d) Strålingsinduceret leversygdom (RILD), der kræver behandling (inklusive diuretika). RILD vil blive defineret ved hjælp af følgende bivirkninger: i) grad 3 eller højere alkalisk fosfatase (ALP) i nærvær af ascites, der forekommer uden sygdomsprogression ii) grad 4 leverenzymforhøjelser, der varer ved i ≥ 5 dage e) enhver uønsket hændelse, der kræver afbrydelse af behandlingen med ≥ 2 uger (14 kalenderdage). Dette inkluderer ikke patientens ønske om at afbryde behandlingen. Det inkluderer, at trombocytopeni ikke forbedres til et niveau på 80, hvilket kræver afbrydelse af behandlingen.

f) Enhver grad 5 uønsket hændelse Målet med denne undersøgelse er at bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD) for patienter med HCC, således at frekvensen af ​​DLT er mindre end 35 %.

Dosiseskalering

Følgende er de fire mulige dosisniveauer for denne undersøgelse:

Dosisniveau I: 3,5 Gy for 12 fraktioner (42 Gy i alt) Dosisniveau II: 3,5 Gy for 14 fraktioner (49 Gy i alt) Dosisniveau III: 3,5 Gy for 16 fraktioner (56 Gy i alt) Dosisniveau VI: 3,5 Gy for 18 brøker (63 Gy i alt)

Patienter vil modtage meget konform strålebehandling fra dosisniveau II. Dosisniveauer vil blive eskaleret med 7 Gy i 2 fraktioner pr. niveau op til 21 Gy i 6 fraktioner og en samlet dosis på 63 Gy. Evaluerbare patienter vil blive defineret som enhver kvalificeret patient, der påbegynder behandlingen. Efter 5 evaluerbare patienter er blevet fulgt i minimum 90 dage fra behandlingsstart, hvis der er 0 eller 1 DLT, vil dosisniveauet blive vurderet til at være acceptabelt. Hvis dette sker, vil patienterne begynde at blive akkumuleret ved det næste højere dosisniveau. Hvis ≥ 3 ud af 5 patienter har DLT, vil det foregående dosisniveau blive erklæret som MTD. Hvis 2 ud af 5 patienter har DLT, vil der blive tilføjet yderligere 5 patienter til samme niveau. Hvis ≥ 4 ud af 10 patienter har DLT, vil det foregående dosisniveau blive erklæret som MTD. Hvis 2 eller 3 af de 10 patienter har DLT, vil patienterne begynde at blive opsamlet ved det næste højere dosisniveau. Hvis der er 3 eller flere DLT ved startdosisniveauet (dosisniveau II), vil dosen blive deeskaleret til dosisniveau I. Hvis dette sker, så efter 5 evaluerbare patienter er blevet fulgt i minimum 90 dage fra behandlingsstart ved dosisniveau I, hvis der er 0 eller 1 DLT, vil 3,5 Gy pr. fraktion for i alt 42 Gy blive erklæret at være MTD. Hvis der på noget tidspunkt observeres en behandlingsrelateret bivirkning af grad 5, vil studielederne gennemgå hændelsen.

Antallet af evaluerbare patienter, der vil være nødvendige, afhænger af antallet af gange, dosis eskaleres eller muligvis deeskaleres. Hvis eskaleringen fortsætter op gennem dosisniveau IV, vil der være behov for 15 evaluerbare patienter. Hvis dosis deeskaleres efter dosisniveau II, vil der være behov for 10 evaluerbare patienter.