Un ensayo de aumento de dosis de radioterapia (RT) para el carcinoma hepatocelular (CHC)

Sinopsis

Todos los pacientes inscritos recibirán 3,5 Gy por fracción (cinco fracciones por semana) en los siguientes niveles;

Aumento de la dosis en 7 Gy en 2 fracciones hasta un máximo de 63 Gy, como sigue:

Nivel de dosis I: 3,5 Gy para 12 fracciones (42 Gy en total) Nivel de dosis II*: 3,5 Gy para 14 fracciones (49 Gy en total) Nivel de dosis III: 3,5 Gy para 16 fracciones (56 Gy en total) Nivel de dosis VI: 3,5 Gy para 18 fracciones (63 Gy en total) *El tratamiento de protocolo comienza en el nivel 2 para pacientes con la suma de los diámetros de los tumores irradiados de menos de 10 cm.

Poblacion de pacientes:

Carcinoma hepatocelular basado en los criterios diagnósticos de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL), ya sea confirmado citohistológicamente o confirmado de forma no invasiva (restringido a pacientes cirróticos) por criterios radiológicos (dos técnicas de imagen coincidentes y lesión focal >2 cm con hipervascularización arterial) o criterios combinados (una técnica de imagen asociada a alfafetoproteína (AFP), lesión focal > 2 cm con hipervascularización arterial y niveles de AFP > 400 ng/ml); portador del virus de la hepatitis B serológicamente; Child-Pugh grado A para cirrosis; Los pacientes deben considerarse no aptos para cirugía, terapia de ablación o quimioembolización transarterial a juicio del médico tratante. Además, no hay disponible una terapia sistémica contra el cáncer de alta prioridad a juicio del médico tratante.

Tamaño de muestra requerido: Mínimo de 15 (si comienza desde el nivel II)

OBJETOS

Primaria Identificar la dosis máxima tolerada (desde 42 Gy hasta 63 Gy en 3,5 Gy por fracción), radioterapia conformada en pacientes con cirrosis Child-Pugh grado A relacionada con el VHB y carcinoma hepatocelular (HCC) que no son elegibles para otras terapias convencionales. modalidades de tratamiento.

Secundario Evaluar la tasa de control tumoral local dentro de los campos irradiados. Evaluar los patrones de fracaso y supervivencia de los pacientes tratados con radioterapia conformada del hígado.

Analizar las características de volumen de dosis que influyen en la aparición de enfermedad hepática inducida por radiación (RILD), reactivación del VHB u otras toxicidades.

Recoger muestras de sangre para investigación traslacional.

RADIOTERAPIA:

La radioterapia debe comenzar dentro de las 4 semanas posteriores al registro del paciente. La radioterapia de intensidad modulada o la terapia de arco volumétrico modulado son aceptables. La tomoterapia helicoidal o el cyberknife no están permitidos en este estudio. Se requerirán bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones en un intento por reducir el riesgo de hemorragia gastrointestinal tardía. Los agentes antivirales orales están permitidos a discreción del médico tratante para prevenir la reactivación del VHB.

Especificación de dosis

La dosis objetivo se determina en función del nivel de dosis del estudio y el volumen de hígado normal excluido de la radiación, utilizando el histograma de dosis-volumen del hígado (DVH). El tratamiento al nivel de dosis asignado solo se permite si se mantienen los criterios de tejido normal. Si no se cumplen los criterios de tejido normal con esa dosis, se permite el tratamiento con un nivel de dosis más bajo, siempre que se cumplan las restricciones de tejido normal con el nivel de dosis más bajo.

La dosis por fracción al volumen objetivo de planificación (PTV) es de 3,5 Gy. La dosis comenzará en el nivel de dosis 2 (49 Gy), pero puede variar de 42 Gy a 63 Gy, en 12 a 18 fracciones, de lunes a viernes, en incrementos de 2 fracciones. El nivel inicial será el Nivel 2, 49 Gy en la fracción 14 para pacientes con la suma de los diámetros de los tumores irradiados de menos de 10 cm y grado A de Child-Pugh de cirrosis hepática, y el nivel 1, 42 Gy en la fracción 12 para los pacientes de otra manera.

Las dosis se prescribirán a una isodosis de cobertura periférica que cubra el PTV. Suponiendo que la dosis se normaliza a esta isodosis al 100 %, la dosis máxima puede ser del 120 % y la dosis mínima de PTV del 90 %. Cualquier dosis > 110% debe estar dentro del PTV (excepto en tumores adyacentes, en los que la dosis máxima fuera del PTV debe ser < 115%). La variación menor se define como la dosis mínima de PTV que cae entre el 85 y el 90 % (de la prescripción de isodosis del 100 % requerida). La variación importante (inaceptable) se define como una dosis mínima de PTV < 85 % (para la prescripción de isodosis del 100 % requerida). La excepción aceptable es la subdosis de PTV adyacente al intestino delgado para mantener menos de 3 cc de intestino delgado o estómago con una dosis superior a 42 Gy. Esta parte de PTV debe especificarse y registrarse.

Las dosis máximas se definen en 1 cc de volumen. La dosis mínima al PTV se define como la dosis mínima al 99,0% del PTV.

*El protocolo de tratamiento comienza en el nivel 2 para pacientes con la suma de los diámetros de los tumores irradiados de menos de 10 cm y grado A de Child-Pugh de cirrosis hepática.

La dosis mínima, máxima y media al PTV debe registrarse para cada volumen tumoral bruto (GTV).

Factores técnicos

Equipo de haz externo: el tratamiento se administrará con fotones de 6 a 25 MV, con la selección de energías apropiadas para optimizar la distribución de la dosis de radioterapia dentro del volumen objetivo y minimizar la dosis a los tejidos no objetivo.

Localización, simulación e inmovilización El posicionamiento del paciente se basará en el juicio clínico para lograr mejor la distribución de dosis ideal.

El volumen objetivo se identificará en una tomografía computarizada con contraste intravenoso y/o una resonancia magnética que se registre en el conjunto de datos de TC de planificación. La TC de planificación y todos los estudios de TC posteriores se obtendrán utilizando la técnica de inmovilización idéntica a la utilizada para el tratamiento.

Se puede usar un marco de inmovilización, pero no es obligatorio. Se puede utilizar una variedad de métodos de inmovilización para la planificación y el tratamiento, incluido el control de la respiración activa (ABC), la retención voluntaria de la respiración, la respiración superficial o la compresión abdominal. Para la respiración libre, se puede utilizar 4D-CT para ayudar en la definición de PTV.

Planificación del tratamiento/definiciones de volumen

La planificación del tratamiento 3D basada en TC se utilizará para todos los pacientes. La radioterapia de intensidad modulada (IMRT) se puede utilizar para pacientes seleccionados con un dispositivo de control de la respiración durante la IMRT.

El GTV se definirá mediante TC o RM con contraste intravenoso. El volumen objetivo clínico (CTV) será el GTV + 5 mm, dentro del hígado. El PTV estará determinado por el dispositivo de inmovilización utilizado y/o el movimiento de respiración del paciente individual. Los márgenes de PTV mínimo y máximo permitidos son de 4 mm y 30 mm, respectivamente, según el método de inmovilización utilizado y el movimiento respiratorio.

El DVH se calculará para el hígado (hígado menos los GTV), ambos riñones, la médula espinal, el intestino delgado y el estómago, así como para las lesiones diana (GTV. CTV y PTV). Se debe documentar la dosis máxima, mínima y media y la dosis por fracción.

Estructuras criticas

Hígado normal: El hígado normal se define como el volumen normal del hígado menos el GTV. En todos los pacientes se requiere que existan al menos 700 cc de hígado normal. No más del 30 % del hígado normal puede recibir más de 27 Gy, y no más del 50 % del hígado normal puede recibir más de 24 Gy.

Riñón: No más del 50% del volumen renal combinado puede recibir 20 Gy o más.

Médula espinal: La dosis máxima permitida en la médula espinal es de 37 Gy. Intestino delgado: La dosis máxima permitida para el intestino delgado es de 42 Gy para cualquier volumen de 3 cc. La dosis insuficiente de PTV adyacente al intestino delgado o al estómago es aceptable.

Estómago: La dosis máxima permitida en el estómago es de 42 Gy por cada 3 cc de volumen. Todas las dosis son dosis físicas (no corregidas biológicamente). Tenga en cuenta que 42 Gy es biológicamente equivalente a 56,8 Gy en 2 Gy/fracción usando un α/β de 3.

Eventos adversos de la radiación

Hígado: la radioterapia debe suspenderse en cualquier punto del protocolo para el evento adverso hepático de Grado 4 de CTCAE v3.0. Se espera que una proporción de pacientes presente una elevación transitoria de las enzimas hepáticas después del tratamiento (posiblemente hasta los niveles de Grado 3 de CTCAE) . Si se observa una elevación de las enzimas hepáticas hasta los niveles de Grado 3, se recomiendan mediciones más frecuentes (al menos una vez por semana) de las enzimas hepáticas hasta que las enzimas se estabilicen o regresen a los niveles iniciales. Se requiere la repetición de todos los análisis de sangre de Grado 4 al menos 5 días después del primer valor de laboratorio anormal para determinar si los niveles de Grado 4 son transitorios (definidos aquí como < 5 días) o persistentes. Los pacientes serán evaluados en las visitas de seguimiento de 1 mes y 3 meses para detectar síntomas y signos de enfermedad hepática inducida por radiación (RILD). En pacientes que tienen una elevación de las enzimas hepáticas cerca de los niveles de grado 4 y/o en pacientes con signos o síntomas tempranos no específicos de daño hepático, se recomienda un seguimiento estrecho con análisis de sangre repetidos. Si no se documenta progresión del tumor en estos pacientes, se supondrá que la lesión hepática está relacionada con el tratamiento.

Hepatitis relacionada con el VHB: la exacerbación de la hepatitis relacionada con el VHB se define como un aumento de más de 3 veces del nivel de ALT sérico inicial previo al tratamiento y más de 100 UI/L. El brote de hepatitis relacionado con el VHB (reactivación del VHB) debe ir acompañado del aumento precedente o simultáneo de más de 10 veces, en comparación con los niveles nadir previos, del ADN del VHB o de la reaparición del antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) en el suero de pacientes cuyo HBeAg inicial es negativo. El agente antiviral oral debe iniciarse en pacientes sin uso profiláctico de agentes antivirales orales después de que se confirme la reactivación del VHB.

Gastrointestinal: Las restricciones de dosis requeridas para el estómago y el intestino delgado normales deberían limitar la toxicidad GI observada y no se espera que la toxicidad GI sea limitante de la dosis. Sin embargo, si se trata una porción del estómago o del intestino delgado (> 30 Gy), se requerirán bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones para intentar disminuir la probabilidad de sangrado GI tardío. Los pacientes serán seguidos por toxicidad GI en cada visita de seguimiento.

Otros: La aparición de eventos adversos de Grado 4, relacionados con el tratamiento del protocolo, en cualquier sistema de órganos provocará la interrupción del tratamiento del protocolo mientras se llevan a cabo las evaluaciones de imagen, laboratorio y examen físico apropiados. El tratamiento del protocolo no se reanudará en ausencia de recuperación de eventos adversos de esta magnitud. Una vez que se ha producido la recuperación al grado 1, el tratamiento puede continuar a discreción del médico tratante.

La evaluación de la respuesta parcial y completa se basará en la tomografía computarizada de seguimiento a los 3 meses. Solo un aumento muy grande en el tamaño del tumor observado en menos de ese tiempo se calificará como enfermedad progresiva. La respuesta a la radiación puede continuar hasta 12 meses de seguimiento y se registrará el tiempo de respuesta máxima.

Medición de la respuesta

La respuesta se evaluará en este estudio utilizando los criterios internacionales propuestos por el Comité de Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST). La suma del diámetro más largo (LD) para todas las lesiones diana se calculará e informará como la suma de referencia LD. La suma de referencia LD se utilizará como referencia para caracterizar el tumor objetivo.

Criterios de respuesta: Evaluación de las lesiones diana Respuesta completa (RC): Desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm.

Respuesta Parcial (RP): Disminución de al menos un 30% en la suma de diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de diámetros basales.

Enfermedad progresiva (EP): Al menos un 20 % de aumento en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma inicial si es la más pequeña del estudio). Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm. (Nota: la aparición de una o más lesiones nuevas también se considera progresión). Enfermedad estable (SD): ni contracción suficiente para calificar para PR ni aumento suficiente para calificar para PD, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros durante el estudio

Control local en el campo: Para este estudio, el control local se define como la ausencia de enfermedad progresiva en los campos tratados.

Causa de la muerte: El médico tratante evaluará si la causa de la muerte fue hepática o no hepática, y/o por tumor o por toxicidad.

RECOGIDA DE MUESTRAS PARA INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL

Recolección de sangre periférica

Puntos de tiempo de recolección de muestras:

Se recogerán muestras de sangre en 5 ocasiones a lo largo del protocolo de tratamiento:

1. línea de base (dentro de 1 semana antes de la primera fracción de radioterapia);
2. 5-10 días después de la última fracción de radioterapia;
3. 4 semanas después de la última fracción de radioterapia.

Preparación de Plasma y Buffy coat:

1. Recoja 5-10 mL de sangre anticoagulada (EDTA). Invierta el tubo varias veces para asegurarse de que la sangre se mezcle bien con el anticoagulante.
2. Usando tres (3) crioviales de 1 ml, etiquételos con el número de caso del paciente, la fecha del procedimiento y marque claramente "plasma" en los crioviales. Del mismo modo, etiquete tres (3) crioviales de 1 ml y márquelos como "capa leucocitaria".

Proceso:

1. Centrifugue las muestras en el plazo de una hora desde su recogida. Los tubos con EDTA (tapa morada) deben centrifugarse en una centrífuga clínica estándar a ~2500 RPM a 4 °C durante 10 minutos.
2. Si se prevé que el intervalo entre la recolección y el procesamiento de la muestra sea superior a una hora, mantenga la muestra en hielo hasta que termine la centrifugación.
3. Retire el plasma cerca de la capa leucocítica teniendo cuidado de no perturbar la capa de glóbulos blancos. Plasma en alícuotas en tres crioviales de 1 ml etiquetados con el estudio RTOG y los números de caso, la fecha del procedimiento y claramente marcados como "plasma".
4. Retire las células de la capa leucocitaria con cuidado y colóquelas en los crioviales de 1 ml etiquetados como "capa leucocitaria" (está bien si algunos glóbulos rojos empaquetados debajo de la capa leucocitaria se recolectan sin darse cuenta en el proceso).
5. Coloque los crioviales en una bolsa de riesgo biológico.
6. Almacene las muestras de plasma y capa leucocitaria congeladas. Las muestras de la capa leucocítica deben enviarse al banco de tejidos dentro de una (1) semana de su recolección.

Preparación del Suero:

1. Recoja un tubo de tapa roja de 5-10 ml. Espere 30 minutos para que se coagule a temperatura ambiente antes de procesar.
2. Usando cuatro (4) crioviales de 1 ml, etiquételos con el número de estudio y el número de caso del paciente, la fecha del procedimiento y marque claramente los crioviales como "suero".

Proceso:

1. Deje que un tubo de tapa roja de 5 ml se coagule durante 30 minutos a temperatura ambiente.
2. Haga girar el tubo de tapa roja en una centrífuga clínica estándar a ~2500 RPM a 4 °C durante 10 minutos.
3. Coloque alícuotas de suero en los cuatro crioviales de 1 ml etiquetados con el estudio RTOG y los números de caso, la fecha del procedimiento y marcado como "suero".
4. Almacene el suero congelado (a -80 ° Celsius) hasta que esté listo para enviar

Análisis de Muestras de Sangre

Muestras de suero o plasma:

Las citocinas solubles y los factores de crecimiento relacionados con la inflamación y la angiogénesis se analizarán mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) para muestras de suero y muestras de plasma. Factores inflamatorios, como IL-6, TNF-alfa, PCR, MMP-2, MMP-9, VEGF, IL-8, factores proangiogénicos, como VEGF, FGF básico, PDGF, PIGF y TNF, y Se incluirán factores antiangiogénicos, como la trombospontina-1 (TSP-1). También se analizará el nivel de ADN del VHB en suero.

Muestras de ARN de células mononucleares sanguíneas:

1. La expresión génica asociada a tumores en sangre periférica refleja la presencia de células de carcinoma hepatocelular (CHC) circulantes y podría estar asociada con características agresivas de CHC. Evaluaremos la importancia pronóstica de la AFP y la expresión del ARNm de la proteína transcriptasa inversa de la telomerasa humana (hTERT) en la sangre periférica de pacientes con CHC.
2. Se ha demostrado que las células endoteliales circulantes y sus progenitores son marcadores sustitutos de la actividad angiogénica. Se ha demostrado que varios marcadores celulares, incluidos VEGFR2, Tie-2 y CD133, se expresan específicamente en células endoteliales activadas o células progenitoras endoteliales. La expresión de estos marcadores se detectará mediante PCR cuantitativa en tiempo real.

Muestras de ADN de células mononucleares sanguíneas:

La herencia polimórfica de las enzimas humanas que metabolizan fármacos, como las codificadas por los sistemas glutatión-S-transferasa (GST), epóxido hidrolasa microsomal (mEPHX) y CYP, se ha implicado tanto en el riesgo como en el pronóstico del cáncer. Las muestras de ADN de células mononucleares sanguíneas se utilizarán para el análisis de polimorfismo GST, mEPHX, CYP y p53 mediante PCR y análisis de secuenciación.

Gestión y análisis de datos

1. La evaluación de los factores solubles relacionados con la inflamación o la angiogénesis y la cuantificación sustituta de las células endoteliales o progenitores circulantes (la sección B-2) se realizará de acuerdo con los procedimientos estándar por personal que no tiene acceso a los resultados clínicos de los pacientes.
2. Los resultados clínicos de los pacientes se incluirán para un estudio de correlación adicional que incluye respuestas clínicas (respondedores frente a no respondedores), otros patrones de falla (recurrencia intrahepática fuera del campo de radiación frente a no recurrencia intrahepática; metástasis extrahepática frente a no metástasis), radiación enfermedad hepática inducida (RILD frente a no RILD) y supervivencia.
3. Se realizará la correlación de los resultados clínicos con los marcadores subrogados evaluados a partir de los marcadores mencionados posteriormente.

CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS

Criterios de valoración del estudio El criterio principal de valoración de este estudio es determinar la dosis máxima tolerada de radioterapia altamente conformada en pacientes con CHC. Los criterios de valoración secundarios son evaluar la tasa de control local dentro de los campos irradiados, evaluar los patrones de falla y supervivencia, y analizar las características del volumen de la dosis que influyen en la aparición de RILD, reactivación del VHB u otras toxicidades.

Tamaño de la muestra

Evaluación de Eventos Adversos

Los eventos adversos se calificarán de acuerdo con los criterios CTCAE v. 3.0. La toxicidad limitante de la dosis (DLT) se define como cualquiera de los siguientes que ocurren dentro de los 90 días desde el inicio del tratamiento:

a) hepática de grado 4 o 5 b) gastrointestinal de grado 4 o 5 c) trombocitopenia de grado 4 o 5 d) Enfermedad hepática inducida por radiación (RILD, por sus siglas en inglés) que requiere tratamiento (incluidos diuréticos). La RILD se definirá utilizando los siguientes eventos adversos: i) fosfatasa alcalina (ALP) de grado 3 o superior en presencia de ascitis que ocurre en ausencia de progresión de la enfermedad ii) elevaciones de las enzimas hepáticas hepáticas de grado 4 que persisten durante ≥ 5 días e) cualquier evento adverso evento que requiere la interrupción de la terapia por ≥ 2 semanas (14 días calendario). Esto no incluye el deseo del paciente de interrumpir el tratamiento. Incluye la falta de mejoría de la trombocitopenia a un nivel de 80 que requiere la interrupción de la terapia.

f) Cualquier evento adverso de grado 5 El objetivo de este estudio es determinar la dosis máxima tolerada (MTD) para pacientes con HCC, de modo que la tasa de DLT sea inferior al 35%.

Escalada de dosis

Los siguientes son los cuatro niveles de dosis posibles para este estudio:

Nivel de dosis I: 3,5 Gy para 12 fracciones (42 Gy en total) Nivel de dosis II: 3,5 Gy para 14 fracciones (49 Gy en total) Nivel de dosis III: 3,5 Gy para 16 fracciones (56 Gy en total) Nivel de dosis VI: 3,5 Gy para 18 fracciones (63 Gy en total)

Los pacientes recibirán radioterapia altamente conformada a partir del nivel de dosis II. Los niveles de dosis aumentarán en 7 Gy en 2 fracciones por nivel hasta 21 Gy en 6 fracciones y una dosis total de 63 Gy. Los pacientes evaluables se definirán como cualquier paciente elegible que comience el tratamiento. Después de que se haya seguido a 5 pacientes evaluables durante un mínimo de 90 días desde el inicio del tratamiento, si hay 0 o 1 DLT, el nivel de dosis se considerará aceptable. Si esto ocurre, los pacientes comenzarán a acumularse en el siguiente nivel de dosis más alto. Si ≥ 3 de 5 pacientes tienen DLT, el nivel de dosis anterior se declarará como MTD. Si 2 de 5 pacientes tienen DLT, se hará la adición de 5 pacientes más al mismo nivel. Si ≥ 4 de 10 pacientes tienen DLT, el nivel de dosis anterior se declarará como MTD. Si 2 o 3 de los 10 pacientes tienen DLT, los pacientes comenzarán a acumularse en el siguiente nivel de dosis más alto. Si hay 3 o más DLT en el nivel de dosis inicial (Nivel de dosis II), la dosis se reducirá al Nivel de dosis I. Si esto ocurre, luego de que 5 pacientes evaluables hayan sido seguidos durante un mínimo de 90 días desde el inicio del tratamiento en el Nivel de dosis I, si hay 0 o 1 DLT, se declararán los 3,5 Gy por fracción para un total de 42 Gy. ser el MTD. Si en cualquier momento se observa un evento adverso relacionado con el tratamiento de grado 5, los presidentes del estudio revisarán el evento.

El número de pacientes evaluables que se necesitarán depende del número de veces que se aumente o posiblemente se disminuya la dosis. Si el aumento continúa hasta el nivel de dosis IV, se requerirán 15 pacientes evaluables. Si la dosis se desescala después del nivel de dosis II, se requerirán 10 pacientes evaluables.