Próba zwiększania dawki radioterapii (RT) raka wątrobowokomórkowego (HCC)

Streszczenie

Wszyscy włączeni pacjenci otrzymają 3,5 Gy na frakcję (pięć frakcji na tydzień) na następujących poziomach;

Zwiększanie dawki o 7 Gy w 2 frakcjach do maksymalnie 63 Gy w następujący sposób:

Dawka Poziom I: 3,5 Gy na 12 frakcji (42 Gy łącznie) Dawka Poziom II*: 3,5 Gy na 14 frakcji (łącznie 49 Gy) Dawka Poziom III: 3,5 Gy na 16 frakcji (łącznie 56 Gy) Dawka Poziom VI: 3,5 Gy na 18 frakcji (łącznie 63 Gy) *Protokół leczenia rozpoczyna się na poziomie 2 dla pacjentów z sumą średnic napromienianego guza (guzów) mniejszą niż 10 cm.

Populacja pacjentów:

Rak wątrobowokomórkowy na podstawie kryteriów diagnostycznych European Association for the Study of the Liver (EASL), potwierdzony cytohistologicznie lub potwierdzony nieinwazyjnie (ograniczenie do pacjentów z marskością wątroby) na podstawie kryteriów radiologicznych (dwie jednoczesne techniki obrazowania i zmiana ogniskowa >2 cm z hiperunaczynieniem tętniczym) lub kryteria łączone (jedna technika obrazowania związana z alfa-fetoproteiną (AFP), zmiana ogniskowa >2 cm z hiperunaczynieniem tętniczym i poziomem AFP >400 ng/ml); Nosiciel wirusa zapalenia wątroby typu B serologicznie; Stopień A wg skali Childa-Pugha dla marskości wątroby; Pacjentów należy uznać za niekwalifikujących się do operacji, terapii ablacyjnej lub przeztętniczej chemoembolizacji w ocenie lekarza prowadzącego. Ponadto w ocenie lekarza prowadzącego nie jest dostępna systemowa terapia przeciwnowotworowa o wysokim priorytecie.

Wymagana wielkość próby: minimum 15 (jeśli zaczyna się od poziomu II)

OBIEKTY

Podstawowa W celu określenia maksymalnej tolerowanej dawki (od 42 Gy do 63 Gy w 3,5 Gy na frakcję), konformalnej radioterapii u pacjentów z marskością wątroby stopnia A w skali Childa-Pugha i rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) związanych z HBV, którzy nie kwalifikują się do innych konwencjonalnych sposoby leczenia.

Wtórne Ocena miejscowego wskaźnika kontroli guza w napromieniowanych polach. Ocena wzorców niepowodzenia i przeżycia pacjentów leczonych konformalną radioterapią wątroby.

Aby przeanalizować charakterystykę objętości dawki, która wpływa na występowanie choroby wątroby wywołanej promieniowaniem (RILD), reaktywacji HBV lub innych toksyczności.

Aby pobrać próbki krwi do badań translacyjnych.

RADIOTERAPIA:

Radioterapię należy rozpocząć w ciągu 4 tygodni od rejestracji pacjenta. Dopuszczalna jest radioterapia z modulacją intensywności lub terapia łukiem z modulacją wolumetryczną. Tomoterapia spiralna lub cybernóż nie są dozwolone w tym badaniu. W celu zmniejszenia ryzyka późnego krwawienia z przewodu pokarmowego wymagane będą blokery H2 lub inhibitory pompy protonowej. Doustne środki przeciwwirusowe są dozwolone według uznania lekarza prowadzącego, aby zapobiec reaktywacji HBV.

Specyfikacja dawki

Dawkę docelową określa się na podstawie poziomu dawki badanej oraz objętości zdrowej wątroby wyłączonej z napromieniania, stosując histogram dawka-objętość wątroby (DVH). Leczenie przydzielonym poziomem dawki jest dozwolone tylko wtedy, gdy zachowane są kryteria prawidłowej tkanki. Jeżeli kryteria prawidłowej tkanki nie są spełnione przy tej dawce, dozwolone jest leczenie przy niższym poziomie dawki, o ile ograniczenia dotyczące prawidłowej tkanki są spełnione przy niższym poziomie dawki.

Dawka na frakcję do planowanej objętości docelowej (PTV) wynosi 3,5 Gy. Dawka rozpocznie się od poziomu dawki 2 (49 Gy), ale może zmieniać się od 42 Gy do 63 Gy, w 12 do 18 frakcjach, od poniedziałku do piątku, w krokach co 2 frakcje. Poziom wyjściowy to poziom 2, 49 Gy we frakcji 14 dla pacjentów z sumą średnic napromienianego guza (guzów) poniżej 10 cm i marskością wątroby stopnia A w skali Childa-Pugha oraz poziom 1, 42 Gy we frakcji 12 dla pacjentów inaczej.

Dawki zostaną przepisane do obwodowej izodozy obejmującej PTV. Zakładając, że dawka jest znormalizowana do tej izodozy na poziomie 100%, maksymalna dawka może wynosić 120%, a minimalna dawka PTV 90%. Każda dawka > 110% musi mieścić się w PTV (z wyjątkiem sąsiednich guzów, w których maksymalna dawka poza PTV musi wynosić < 115%). Niewielką zmienność definiuje się jako minimalną dawkę PTV mieszczącą się w przedziale od 85 do 90% (z wymaganej 100% dawki izodozowej). Duże zróżnicowanie (niedopuszczalne) definiuje się jako minimalną dawkę PTV < 85% (dla wymaganej dawki 100% izodozy). Dopuszczalnym wyjątkiem jest podanie zbyt małej dawki PTV w sąsiedztwie jelita cienkiego, aby utrzymać mniej niż jakiekolwiek 3 cm3 jelita cienkiego lub żołądka przy dawce większej niż 42 Gy. Ta część PTV powinna być określona i zapisana.

Maksymalne dawki są określone dla 1 cm3 objętości. Minimalna dawka do PTV jest zdefiniowana jako minimalna dawka do 99,0% PTV.

*Protokół leczenia rozpoczyna się na poziomie 2 dla pacjentów z sumą średnic napromienianych guzów poniżej 10 cm i marskością wątroby stopnia A w skali Childa-Pugha.

Minimalną, maksymalną i średnią dawkę dla PTV należy zapisać dla każdej całkowitej objętości guza (GTV).

Czynniki techniczne

Sprzęt z wiązką zewnętrzną: Leczenie będzie realizowane za pomocą fotonów 6 - 25 MV, z doborem odpowiednich energii, aby zoptymalizować rozkład dawki radioterapii w obrębie docelowej objętości i zminimalizować dawkę do tkanek innych niż docelowe.

Lokalizacja, symulacja i unieruchomienie Ułożenie pacjenta będzie oparte na ocenie klinicznej, aby jak najlepiej osiągnąć idealny rozkład dawki.

Objętość docelowa zostanie zidentyfikowana na obrazie tomografii komputerowej z kontrastem dożylnym i/lub rezonansie magnetycznym zarejestrowanym w zbiorze danych tomografii komputerowej do planowania. Planowana tomografia komputerowa i wszystkie kolejne badania tomografii komputerowej zostaną wykonane przy użyciu tej samej techniki unieruchamiania, która jest stosowana w leczeniu.

Można zastosować ramę unieruchamiającą, ale nie jest to wymagane. Do planowania i leczenia można wykorzystać różne metody unieruchomienia, w tym aktywną kontrolę oddychania (ABC), dobrowolne wstrzymywanie oddechu, bramkowanie, płytkie oddychanie lub uciskanie brzucha. W przypadku swobodnego oddychania, 4D-CT może pomóc w określeniu PTV.

Planowanie leczenia/definicje objętości

Planowanie leczenia 3D w oparciu o tomografię komputerową powinno być stosowane u wszystkich pacjentów. Radioterapia z modulacją intensywności (IMRT) może być stosowana u wybranych pacjentów z urządzeniem kontrolującym oddychanie podczas IMRT.

GTV zostanie określony przez IV kontrast CT lub MRI. Kliniczna objętość docelowa (CTV) będzie wynosić GTV + 5 mm w wątrobie. PTV zostanie określone na podstawie zastosowanego urządzenia unieruchamiającego i/lub indywidualnego ruchu oddechowego pacjenta. Minimalne i maksymalne dopuszczalne marginesy PTV wynoszą odpowiednio 4 mm i 30 mm, w zależności od zastosowanej metody unieruchomienia i ruchu oddechowego.

DVH oblicza się dla wątroby (wątroba minus GTV), obu nerek, rdzenia kręgowego, jelita cienkiego i żołądka, jak również zmian docelowych (GTV. telewizory CTV i PTV). Maksymalna, minimalna i średnia dawka oraz dawka na frakcję muszą być udokumentowane.

Struktury krytyczne

Normalna wątroba: Normalna wątroba jest zdefiniowana jako normalna objętość wątroby minus GTV. U wszystkich pacjentów wymagane jest co najmniej 700 cm3 prawidłowej wątroby. Nie więcej niż 30% prawidłowej wątroby może otrzymać więcej niż 27 Gy, a nie więcej niż 50% prawidłowej wątroby może otrzymać więcej niż 24 Gy.

Nerki: Nie więcej niż 50% łącznej objętości nerek może otrzymać 20 Gy lub więcej.

Rdzeń kręgowy: Maksymalna dozwolona dawka dla rdzenia kręgowego wynosi 37 Gy. Jelito cienkie: Maksymalna dozwolona dawka do jelita cienkiego wynosi 42 Gy na każde 3 cm3 objętości. Dopuszczalna jest zbyt mała dawka PTV w okolicy jelita cienkiego lub żołądka.

Żołądek: Maksymalna dozwolona dawka dla żołądka to 42 Gy na każde 3 cm3 objętości. Wszystkie dawki są dawkami fizycznymi (nieskorygowanymi biologicznie). Należy zauważyć, że 42 Gy jest biologicznie równoważne 56,8 Gy w 2 Gy/frakcję przy współczynniku α/β równym 3.

Zdarzenia niepożądane związane z promieniowaniem

Wątroba: Radioterapię należy przerwać w dowolnym momencie protokołu w przypadku zdarzenia niepożądanego dotyczącego wątroby stopnia 4. CTCAE v3.0. Oczekuje się, że u części pacjentów po leczeniu wystąpi przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (prawdopodobnie do poziomu 3. stopnia CTCAE). . Jeśli obserwuje się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych do poziomu 3., zaleca się częstsze pomiary (co najmniej raz w tygodniu) aktywności enzymów wątrobowych, aż do ustabilizowania się lub powrotu enzymów do wartości wyjściowych. Powtórzenie wszystkich badań krwi stopnia 4 jest wymagane co najmniej 5 dni po pierwszym nieprawidłowym wyniku laboratoryjnym, aby określić, czy poziomy stopnia 4 są przejściowe (zdefiniowane tutaj jako < 5 dni), czy trwałe. Pacjenci będą oceniani podczas 1-miesięcznych i 3-miesięcznych wizyt kontrolnych pod kątem objawów przedmiotowych i przedmiotowych choroby wątroby wywołanej promieniowaniem (RILD). U pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest bliska 4. stopnia i (lub) u pacjentów z wczesnymi nieswoistymi objawami uszkodzenia wątroby, zaleca się ścisłą obserwację i powtórne badania krwi. Jeśli u tych pacjentów nie udokumentowano progresji nowotworu, zakłada się, że uszkodzenie wątroby jest związane z leczeniem.

Zapalenie wątroby związane z HBV: Zaostrzenie zapalenia wątroby związane z HBV definiuje się jako ponad 3-krotny wzrost wyjściowego poziomu AlAT w surowicy przed leczeniem i ponad 100 j.m./l. Zaostrzeniu zapalenia wątroby związanego z HBV (reaktywacja HBV) powinno towarzyszyć poprzedzające lub jednoczesne ponad 10-krotne zwiększenie miana HBV DNA w stosunku do poprzedniego nadiru lub ponowne pojawienie się antygenu hepatitis B e (HBeAg) w surowicy pacjentów, u których wyjściowa wartość HBeAg jest ujemna. Doustne leki przeciwwirusowe należy rozpocząć u pacjentów bez profilaktycznego stosowania doustnych leków przeciwwirusowych po potwierdzeniu reaktywacji HBV.

Układ pokarmowy: Ograniczenia dawki wymagane dla prawidłowego żołądka i jelita cienkiego powinny ograniczać obserwowaną toksyczność dla przewodu pokarmowego i nie oczekuje się, że toksyczność dla przewodu pokarmowego będzie ograniczać dawkę. Jeśli jednak leczona jest część żołądka lub jelita cienkiego (> 30 Gy), wymagane będą blokery H2 lub inhibitory pompy protonowej, aby spróbować zmniejszyć ryzyko późnego krwawienia z przewodu pokarmowego. Podczas każdej wizyty kontrolnej pacjenci będą obserwowani pod kątem toksyczności ze strony przewodu pokarmowego.

Inne: Wystąpienie zdarzeń niepożądanych Stopnia 4, związanych z leczeniem protokołem, w jakimkolwiek układzie narządowym spowoduje przerwanie leczenia protokołem i przeprowadzenie odpowiednich badań fizykalnych, badań laboratoryjnych i badań obrazowych. Leczenie zgodne z protokołem nie zostanie wznowione w przypadku braku powrotu do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych tej wielkości. Po powrocie do stopnia 1. leczenie można kontynuować według uznania lekarza prowadzącego.

Ocena odpowiedzi częściowej i całkowitej będzie oparta na kontrolnym badaniu TK po 3 miesiącach. Tylko bardzo duży wzrost wielkości guza obserwowany w krótszym czasie zostanie oceniony jako postępująca choroba. Odpowiedź na promieniowanie może trwać do 12 miesięcy obserwacji, a czas maksymalnej odpowiedzi zostanie odnotowany.

Pomiar odpowiedzi

Odpowiedź zostanie oceniona w tym badaniu przy użyciu międzynarodowych kryteriów zaproponowanych przez komitet ds. kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST). Suma najdłuższej średnicy (LD) dla wszystkich docelowych zmian chorobowych zostanie obliczona i podana jako suma wyjściowa LD. Wyjściowa suma LD zostanie wykorzystana jako odniesienie do scharakteryzowania przedmiotowego guza.

Kryteria odpowiedzi: Ocena docelowych zmian Odpowiedź całkowita (CR): Zniknięcie wszystkich docelowych zmian. Wszelkie patologiczne węzły chłonne (zarówno docelowe, jak i niedocelowe) muszą mieć redukcję w osi krótkiej do <10 mm.

Odpowiedź częściowa (PR): Co najmniej 30% zmniejszenie sumy średnic docelowych zmian chorobowych, biorąc jako punkt odniesienia sumę średnic wyjściowych.

Choroba postępująca (PD): co najmniej 20% wzrost sumy średnic docelowych zmian chorobowych, przyjmując jako odniesienie najmniejszą sumę w badaniu (obejmuje to sumę wyjściową, jeśli jest najmniejsza w badaniu). Oprócz względnego wzrostu o 20%, suma musi również wykazywać bezwzględny wzrost o co najmniej 5 mm. (Uwaga: pojawienie się jednej lub więcej nowych zmian jest również uważane za progresję). Stabilna choroba (SD): Ani wystarczający skurcz, aby zakwalifikować się do PR, ani wystarczający wzrost, aby zakwalifikować się do PD, przyjmując jako odniesienie najmniejszą sumę średnic podczas badania

Zwalczanie miejscowe na polu: W tym badaniu zwalczenie lokalne definiuje się jako brak postępującej choroby na polach poddanych zabiegowi.

Przyczyna zgonu: Lekarz prowadzący oceni, czy przyczyna zgonu była wątrobowa czy pozawątrobowa i/lub z powodu guza lub z powodu toksyczności

ZBIERANIE PRÓBEK DO BADAŃ TRANSLACYJNYCH

Pobieranie krwi obwodowej

Punkty czasowe pobierania próbek:

Próbki krwi będą pobierane w 5 przypadkach w ramach protokołu leczenia:

1. wyjściowa (w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą frakcją radioterapii);
2. 5-10 dni po ostatniej frakcji radioterapii;
3. 4 tygodnie po ostatniej frakcji radioterapii.

Przygotowanie plazmy i kożuszka Buffy:

1. Pobrać 5-10 ml krwi z antykoagulantem (EDTA). Kilkakrotnie odwrócić probówkę, aby upewnić się, że krew została dokładnie wymieszana z antykoagulantem.
2. Używając trzech (3) kriofiolek o pojemności 1 ml, oznaczyć je numerem przypadku pacjenta, datą zabiegu i wyraźnie oznaczyć kriofiolki „osocze”. Podobnie oznacz trzy (3) kriofiolki o pojemności 1 ml i oznacz jako „kożuszek leukocytarny”.

Proces:

1. Odwirować próbki w ciągu jednej godziny od pobrania. Probówki z EDTA (fioletowe wierzchołek) należy wirować w standardowej wirówce klinicznej przy ~2500 obr./min w temperaturze 4°C przez 10 minut.
2. Jeśli przewiduje się, że przerwa między pobraniem próbki a jej przetwarzaniem będzie większa niż jedna godzina, należy przechowywać próbkę w lodzie do czasu zakończenia wirowania.
3. Usunąć osocze blisko kożuszka leukocytarnego, uważając, aby nie naruszyć warstwy białych krwinek. Podziel osocze na trzy 1 ml kriofiolki oznaczone numerami badania RTOG i przypadku, datą zabiegu i wyraźnym oznaczeniem „osocze”.
4. Ostrożnie usuń komórki kożuszka leukocytarnego i umieść je w 1 ml kriofiolkach oznaczonych jako „kożuszek leukocytarny” (nie ma problemu, jeśli w trakcie tego procesu przypadkowo pobranych zostanie kilka upakowanych krwinek czerwonych poniżej warstwy kożuszka leukocytarnego)
5. Umieścić kriofiolki w worku na odpady biologiczne.
6. Przechowywać zamrożone próbki osocza i kożuszka leukocytarnego. Próbki kożuszka leukocytarnego należy przesłać do banku tkanek w ciągu jednego (1) tygodnia od pobrania.

Przygotowanie serum:

1. Zbierz jedną probówkę o pojemności 5-10 ml z czerwonym wieczkiem. Pozostawić na 30 minut do skrzepnięcia w temperaturze pokojowej przed obróbką.
2. Używając czterech (4) kriofiolek o pojemności 1 ml, oznaczyć je numerem badania, numerem przypadku pacjenta, datą zabiegu i wyraźnie oznaczyć kriofiolki jako „surowica”.

Proces:

1. Pozostawić jedną 5 ml czerwoną górną probówkę do skrzepnięcia przez 30 minut w temperaturze pokojowej.
2. Wirować probówkę z czerwonym wierzchołkiem w standardowej wirówce klinicznej przy ~2500 obr./min w temperaturze 4°C przez 10 minut.
3. Podziel surowicę na cztery kriofiolki o pojemności 1 ml oznakowane badaniem RTOG i numerami przypadków, datą zabiegu i napisem „surowica”.
4. Surowicę przechowywać w stanie zamrożonym (w temperaturze -80°C) do czasu wysyłki

Analiza próbek krwi

Próbki surowicy lub osocza:

Rozpuszczalne cytokiny i czynniki wzrostu związane ze stanem zapalnym i angiogenezą będą analizowane za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA) dla próbek surowicy i próbek osocza. Czynniki zapalne, takie jak IL-6, TNF-alfa, CRP, MMP-2, MMP-9, VEGF, IL-8, czynniki proangiogenne, takie jak VEGF, zasadowy-FGF, PDGF, PIGF i TNF oraz uwzględnione zostaną czynniki antyangiogenne, takie jak trombospontyna-1 (TSP-1). Zbadany zostanie również poziom HBV DNA w surowicy.

Próbki RNA z jednojądrzastych komórek krwi:

1. Ekspresja genów związana z nowotworem we krwi obwodowej odzwierciedla obecność krążących komórek raka wątrobowokomórkowego (HCC) i może być związana z agresywnymi cechami HCC. Ocenimy znaczenie prognostyczne ekspresji mRNA białka odwrotnej transkryptazy (hTERT) AFP i ludzkiej telomerazy we krwi obwodowej pacjentów z HCC.
2. Krążące komórki śródbłonka i ich prekursory wykazano jako zastępcze markery aktywności angiogennej. Wykazano, że kilka markerów komórkowych, w tym VEGFR2, Tie-2 i CD133, ulega swoistej ekspresji w aktywowanych komórkach śródbłonka lub śródbłonkowych komórkach progenitorowych. Ekspresja tych markerów zostanie wykryta metodą ilościowego PCR w czasie rzeczywistym.

Próbki DNA z jednojądrzastych komórek krwi:

Polimorficzne dziedziczenie ludzkich enzymów metabolizujących leki, takich jak te kodowane przez S-transferazę glutationową (GST), mikrosomalną hydrolazę epoksydową (mEPHX) i układy CYP, jest zaangażowane zarówno w ryzyko raka, jak i rokowanie. Próbki DNA z jednojądrzastych komórek krwi zostaną użyte do analizy polimorfizmu GST, mEPHX, CYP i p53 metodą PCR i analizy sekwencjonowania.

Zarządzanie i analiza danych

1. Ocena rozpuszczalnych czynników związanych ze stanem zapalnym lub angiogenezą oraz zastępcza ocena ilościowa krążących komórek śródbłonka lub progenitorów (sekcja B-2) zostanie przeprowadzona zgodnie ze standardowymi procedurami przez personel, który nie ma dostępu do wyników klinicznych pacjentów.
2. Kliniczne wyniki pacjentów zostaną uwzględnione w dalszych badaniach korelacji, obejmując odpowiedzi kliniczne (osoby reagujące na leczenie vs. indukowana choroba wątroby (RILD vs. bez RILD) i przeżywalność.
3. Dokonana zostanie korelacja wyników klinicznych z markerami zastępczymi ocenianymi na podstawie wymienionych później markerów.

UWAGI STATYSTYCZNE

Punkty końcowe badania Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania jest określenie maksymalnej tolerowanej dawki wysoce konformalnej radioterapii u pacjentów z HCC. Drugorzędowymi punktami końcowymi są ocena wskaźnika kontroli miejscowej w napromieniowanych polach, ocena wzorców niepowodzeń i przeżycia oraz analiza charakterystyk objętości dawki, która wpływa na wystąpienie RILD, reaktywacji HBV lub innych toksyczności.

Wielkość próbki

Ocena zdarzeń niepożądanych

Zdarzenia niepożądane zostaną ocenione zgodnie z kryteriami CTCAE v. 3.0. Toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) definiuje się jako wystąpienie któregokolwiek z poniższych objawów w ciągu 90 dni od rozpoczęcia leczenia:

a) wątroba stopnia 4 lub 5 b) przewód pokarmowy stopnia 4 lub 5 c) trombocytopenia stopnia 4 lub 5 d) choroba wątroby wywołana promieniowaniem (RILD) wymagająca leczenia (w tym leków moczopędnych). RILD zostanie określony na podstawie następujących zdarzeń niepożądanych: i) aktywność fosfatazy zasadowej (ALP) stopnia 3. lub wyższego w obecności wodobrzusza występującego przy braku progresji choroby ii) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych stopnia 4. utrzymujące się przez ≥ 5 dni e) wszelkie działania niepożądane zdarzenie wymagające przerwania leczenia o ≥ 2 tygodnie (14 dni kalendarzowych). Nie obejmuje to chęci pacjenta do przerwania terapii. Obejmuje to brak poprawy małopłytkowości do poziomu 80, co wymaga przerwania terapii.

f) Dowolne zdarzenie niepożądane 5. stopnia Celem tego badania jest określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) dla pacjentów z HCC, tak aby odsetek DLT był mniejszy niż 35%.

Eskalacja dawki

Poniżej przedstawiono cztery możliwe poziomy dawek dla tego badania:

Dawka Poziom I: 3,5 Gy na 12 frakcji (łącznie 42 Gy) Dawka Poziom II: 3,5 Gy na 14 frakcji (łącznie 49 Gy) Dawka Poziom III: 3,5 Gy na 16 frakcji (łącznie 56 Gy) Dawka Poziom VI: 3,5 Gy na 18 frakcje (łącznie 63 Gy)

Pacjenci będą otrzymywać wysoce konformalną radioterapię, zaczynając od drugiego poziomu dawki. Poziomy dawek będą zwiększane o 7 Gy w 2 frakcjach na poziom do 21 Gy w 6 frakcjach i dawce całkowitej 63 Gy. Pacjenci kwalifikujący się do oceny zostaną zdefiniowani jako każdy kwalifikujący się pacjent, który rozpocznie leczenie. Po obserwacji 5 pacjentów nadających się do oceny przez co najmniej 90 dni od rozpoczęcia leczenia, jeśli występuje 0 lub 1 DLT, poziom dawki zostanie uznany za akceptowalny. Jeśli tak się stanie, pacjenci zaczną być naliczani przy kolejnym wyższym poziomie dawki. Jeżeli ≥ 3 z 5 pacjentów ma DLT, poprzedni poziom dawki zostanie uznany za MTD. Jeśli 2 z 5 pacjentów ma DLT, nastąpi dodanie 5 kolejnych pacjentów do tego samego poziomu. Jeśli ≥ 4 z 10 pacjentów ma DLT, poprzedni poziom dawki zostanie uznany za MTD. Jeśli 2 lub 3 z 10 pacjentów ma DLT, pacjenci zaczną być naliczani przy kolejnym wyższym poziomie dawki. Jeśli na poziomie dawki początkowej (dawka II poziomu) znajdują się 3 lub więcej DLT, wówczas dawka zostanie obniżona do dawki I poziomu. Jeśli tak się stanie, to po obserwacji 5 pacjentów nadających się do oceny przez co najmniej 90 dni od rozpoczęcia leczenia Dawką Poziomu I, jeśli występuje 0 lub 1 DLT, zostanie zadeklarowane 3,5 Gy na frakcję, co daje łącznie 42 Gy być MTD. Jeśli w dowolnym momencie zostanie zaobserwowane zdarzenie niepożądane związane z leczeniem stopnia 5, prowadzący badanie dokonają przeglądu zdarzenia.

Liczba pacjentów, którzy będą potrzebni do oceny, zależy od tego, ile razy dawka jest zwiększana lub ewentualnie zmniejszana. Jeśli eskalacja będzie kontynuowana aż do Poziomu Dawki IV, potrzebnych będzie 15 pacjentów podlegających ocenie. Jeśli dawka zostanie zmniejszona po Dawce Poziomu II, potrzebnych będzie 10 pacjentów podlegających ocenie.