심장 수술을 받는 고위험 환자의 레보시멘단 (CHEETAH)
고위험 심장 수술 환자의 사망률을 감소시키는 레보시멘단. 다기관 무작위 통제 시험
연구 개요
상세 설명
저심박출량 증후군(LCO)은 중환자나 대수술을 받는 환자에서 심각한 합병증으로 병원 내 및 장기 이환율과 사망률이 높고 입원 기간이 길어지는 다발성 장기 손상을 초래합니다. 이 환경에서 사망률은 중환자실 치료의 개선에도 불구하고 고통스러울 정도로 높지만 생존자들은 수용할 수 있는 삶의 질을 가지고 있습니다.
심부전 상황이나 주요 수술의 수술 기간에 결과에 유익한 효과가 있는 것으로 입증된 근수축 약물은 없습니다. 이전 연구 및 메타 분석에서는 "오래된" 근수축 약물을 투여받은 환자의 사망률이 증가한 것으로 나타났습니다. 이 대규모 다기관 무작위 위약 대조 시험의 독창성은 낮은 심박출 증후군 또는 보상되지 않는 심부전이 있는 중환자에서 수축 촉진제의 현재 근거 없는 약물 사용에 있습니다.
흥미롭게도, 칼슘 증감제 레보시멘단은 임상적으로 관련된 결과에서 수축 촉진제의 유익한 효과를 처음으로 문서화할 것으로 기대하는 이유를 부분적으로 설명할 수 있는 이중 작용 메커니즘을 가지고 있습니다. 그것은 칼슘에 대한 근섬유의 반응성을 향상시켜 심근의 산소 소비를 증가시키지 않고 심근 수축을 증가시킵니다. 또한 레보시멘단은 허혈성 및 약리학적 심장 보호의 중요한 매개체인 아데노신 삼인산 의존성 칼륨 채널을 활성화합니다.
가장 중요한 것은 이 시험의 독창성이 주요 조사관의 업데이트된 지식에 남을 것이라는 점입니다. 이 주제에 대한 첫 번째 메타 분석을 발표하고 이 약물의 심장 보호 특성을 문서화한 후 추가 메타 분석을 수행하고 수축 촉진제의 생존에 대한 가능한 유익한 효과를 처음으로 문서화했습니다. 이 메타 분석의 예비 결과를 중요한 회의에 발표하더라도 이러한 메타 분석의 중요한 결과를 완전히 인식하지 못하는 다른 조사자들과 관련하여 여전히 "경쟁 우위"가 있습니다.
첫 번째 메타 분석에서 심장 수술을 받는 총 139명의 환자(5건의 무작위 임상 시험)가 레보시멘단 또는 최선의 치료를 받기 위해 무작위 배정되었습니다. 우리는 레보시멘단이 cTn 피크 방출의 상당한 감소와 관련이 있음을 관찰했습니다(가중 평균 차이 = 2.5ng/dl[-3.86,-1.14], p = 0.0003.) 퇴원까지의 시간(가중 평균 차이 = -1.38일[-2.78,0.03], p = 0.05).
더 업데이트된 두 번째 메타 분석(10개의 무작위 통제 연구에서 총 440명의 환자)도 심장 수술의 특정 설정에서 수행되었습니다. Levosimendan은 수술 후 사망률의 상당한 감소와 관련이 있었습니다(levosimendan 그룹에서 11/235[4.7%] vs. 대조군에서 26/205[12.7%], OR=0.38[0.19-0.76], 효과에 대한 p=0.007, NNT=12).
레보시멘단(1,893명) 또는 최선의 치료(1,457명)를 받는 3,350명의 심장 수술 및 심부전 환자가 포함된 세 번째 메타 분석에서 레보시멘단의 사용은 사망률(333/1,893[17.6%])의 상당한 감소와 관련이 있었습니다. 레보시멘단군 vs 대조군 326/1457 [22.4%], OR=0.74 [0.62-0.89], 효과에 대한 p=0.001 NNT=21).
심부전 또는 심장 수술 환경에서 결과에 유익한 효과가 있는 것으로 입증된 근수축 약물은 없다는 점을 강조해야 합니다. 반대로, 이전 연구와 메타 분석에서는 "오래된" 근수축 약물을 투여받은 환자의 사망률이 증가한 것으로 나타났습니다.
연구 가설은 레보시멘단이 심장 수술을 받는 고위험 환자의 사망률을 감소시킬 수 있다는 것입니다.
우리는 저심박출량 증후군의 과정에서 환자를 "초기"에 치료할 계획이라는 점을 강조해야 합니다. 수술 후 24시간 이내에 초기 저심박출량 증후군이 발생하는 환자의 중환자실 및 중환자실 초기에 수축 수축 약물을 투여합니다.
요약하면 이 연구의 독창성은 다음과 같습니다.
- 이전에 연구된 모든 수축촉진제가 실패한 높은 사망률의 임상 환경 연구
업데이트된 증거 기반 의학(메타 분석)을 배경 및 연구 가설로 사용
- 심장 보호로 더 많은 혜택을 받을 수 있는 환자(초기 심박출량 증후군 환자)
- 심근 산소 소모량을 증가시키지 않고 약리학적 전조건화 효과가 있는 새로운 근수축 촉진제 사용 최근 메타 분석에 따르면 (1) 레보시멘단의 사용은 심장 수술에서 사망률을 감소시킵니다. 일반적인 경험과 추가 메타 분석은 또한 이 약제의 유익한 심장 보호 효과가 집중 치료 및 입원 감소로 이어질 수 있음을 시사합니다. 이로 인해 병원 자원의 사용이 감소하고 따라서 치료 비용이 감소할 수 있습니다. 이 효과는 사망 위험이 매우 높은 고위험 환자를 선택적으로 등록하기 때문에 중요합니다. 환자당 비용 절감도 관련이 있습니다.
이 무작위 이중 맹검 연구의 목적은 위에서 인용한 메타 분석의 유망한 결과를 확인하고 심장 수술을 받는 중환자에서 레보시멘단의 특성에 대한 유효한 임상 증거를 제공하는 것입니다.
이탈리아에서는 매년 30,000건의 심장 수술 중재가 시행됩니다(세계적으로는 1,000,000건). 일반 인구의 2%와 고위험 하위 그룹의 최대 20%의 사망률 때문에 매년 최대 150명의 고위험 환자와 100명의 저위험 환자(전 세계적으로 총 7,500명)가 이 연구의 결과.
낮은 심박출량 증후군은 집중 치료 및 입원 기간을 연장하기 때문에 환자당 비용 감소는 현저할 것입니다.
연구 절차 우리는 심장 수술(예: 관상 동맥 우회술, 판막 수리 또는 교체, 상행 대동맥 교체…)을 받는 환자를 등록할 대규모 무작위 이중 맹검 임상 시험(levosimendan 대 위약)을 계획하고 있습니다.
연구 약물은 중환자실에서 24-48시간 동안 투여되고 환자는 ICU에서 퇴원할 때까지 관찰됩니다. 전화 후속 조치는 30일 및 1년에 수행됩니다.
무작위화 피험자는 연구 약물 준비 직전에만 사용할 수 있는 컴퓨터 생성 난수 목록(봉인된 불투명 봉투에 있음)에서 파생된 중앙 집중식 무작위화에 따라 할당됩니다. 데이터는 환자 치료에 참여하지 않고 투여된 약물에 대해 눈이 멀게 될 훈련된 관찰자에 의해 수집됩니다. 마지막 사용 가능한 순간에 수행되는 무작위화는 연구의 이중 맹검과 함께 대부분의 편향을 줄일 것입니다.
이 연구는 이탈리아 교육 병원의 심장 수술실과 집중 치료실에서 수행됩니다. 이 병원은 연구를 수행할 수 있는 구조와 장비를 갖추고 있습니다. 연구 설계가 매우 간단하고 레보시멘단 대 위약의 투여가 등록된 환자 관리의 유일한 비일상적 부분이라는 점을 강조해야 합니다. 연구에 포함된 모든 환자는 모든 가능한 임상 변형을 평가하는 자격을 갖춘 직원의 엄격한 지원을 받습니다. 그들 모두는 일상적이고 침습적으로 모니터링됩니다.
문헌에 따르면, Levosimendan은 24-48시간 동안(또는 중환자실에서 퇴원할 때까지) 0.05ug/kg/min(0.05~0.2ug/kg/min 범위)의 시작 용량으로 투여됩니다. Levosimendan은 다음과 같이 희석됩니다: 5% 포도당 100ml에 5ml(2.5mg/ml)의 1앰플. Levosimendan은 다음과 같이 준비된 위약과 이중 맹검 무작위 방식으로 비교됩니다. "Soluvit" ATC BO5XC(연구 약물 Levosimendan과 구분할 수 없는 노란색 비타민의 혼합물) 100ml의 포도당에 1/2 ampul 5% 둘 다 Levosimendan 위약(솔루비트)은 냉장고에 보관됩니다. 연구 약물은 수술실 또는 ICU에서 시작할 것입니다.
이 약물은 안전하며 지난 몇 년 동안 수천 명의 환자에게 투여되었습니다. 이 프로토콜에 포함된 환자는 심장 수술을 받는 고위험 환자입니다. 우리는 약물과 직접적으로 관련된 이상 반응을 교육부에 보고하고 관찰된 모든 사망을 병원 당국에 알릴 계획이었습니다. 심장 수술 후 일반적으로 발생하는 합병증(부작용)은 "질병 진행"으로 간주되며 연구 기간 동안 당국에 보고되지 않지만 즉시 이용 가능하며 최종 원고의 결과에 나열됩니다.
이 연구에 포함된 환자는 표준 집중 치료(전신 마취, 페이싱, 강직성 약물, 기계 환기, 수술 후 진정제, 이뇨제, 정맥 수액, 항생제….)를 받게 됩니다. 모니터링(침습성 동맥압, 심전도, 중심정맥압, 맥박측정, 체온, 동맥혈가스) 및 빈번한 일상적인 실험실 검사. 모든 환자는 표준 예비 투약을 받고 마취 유도 전에 대구경 정맥 카테터 1개와 요골 동맥에 캐뉼러를 삽입합니다. 산소 포화도 측정, 자동 ST 세그먼트 분석을 통한 5 리드 ECG, 중심 정맥압, 카프노메트리 및 소변 배출량도 모니터링됩니다. 방광 또는 직장 프로브로 온도를 모니터링합니다. 경식도 심초음파는 임상 목적으로 CPB 이유 시 사용되지만 데이터는 기록되지 않습니다. 마취의 유도는 근육 이완제에 의해 촉진되는 ipnotic 및 진통제 및 orotracheal 삽관으로 수행됩니다. 마취는 정맥 주사 또는 휘발성 제제로 유지됩니다. 아프로티닌은 사용하지 않습니다. CPB는 기관 맞춤형 팩으로 진행됩니다. 심근 보호는 심정지 솔루션으로 보장됩니다. 수술 후 환자는 중환자실(ICU)로 이송되고 주요 출혈, 정상 체온, 적절한 수준의 의식 및 통증 조절 없이 혈역학적으로 안정되는 즉시 인공호흡기에서 젖을 뗀다. 카테콜아민 주입으로 인한 이유는 표준 혈역학 기준에 따라 안내됩니다. 수술 후 통증 완화는 모든 환자에게 제공됩니다.
환자를 ICU에서 병실로 옮기는 결정은 다음 기준을 기반으로 합니다. FiO2에서 SpO2 >94%
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 4단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Russia
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Astrakhan, Russia, 러시아 연방, 414000
- Astrakhan Federal Centre For Cardiac Surgery
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Kemerovo, Russia, 러시아 연방, 650002
- Scientific Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases
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Moscow, Russia, 러시아 연방, 129110
- Moscow Regional Clinical & Research Institute
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Novosibirsk, Russia, 러시아 연방, 630055
- Research Institute of Circulation Pathology
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Minas Gerais
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Juiz de Fora, Minas Gerais, 브라질, 36.021- 630
- Santa Casa de Misericórdia de Juiz de Fora
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Bologna, 이탈리아, 40138
- Policlinico S.Orsola-Malpighi
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Catanzaro, 이탈리아
- Azienda Ospedaliera Universitaria "Mater Domini"
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Genova, 이탈리아, 16132
- Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino
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Milano, 이탈리아, 20132
- Ospedale San Raffaele di Milano, Italy
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Monza, 이탈리아
- Ospedale San Gerardo di Monza
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Napoli, 이탈리아
- Azienda Ospedaliera Specialistica dei Colli
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Pisa, 이탈리아
- Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana
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Potenza, 이탈리아, 85100
- Azienda Ospedaliera Regionale San Carlo
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Sassari, 이탈리아
- Ospedale Civile SS Annunziata
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ME
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Messina, ME, 이탈리아, 98158
- Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti Papardo - Piemonte
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TO
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Torino, TO, 이탈리아, 10126
- A.O.U. Città della Salute e della Scienza
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Torino, TO, 이탈리아
- A. O. Ordine Mauriziano di Torino
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VI
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Vicenza, VI, 이탈리아
- Ospedale San Bortolo
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 서면 동의서
- 나이 > 18세
- 수술 전후 심근 기능 장애
제외 기준:
- levosimendan 또는 soluvit 또는 그 구성 요소에 대한 이전의 비정상적인 반응
- 이전 30일 동안의 다른 무작위 통제 연구에 포함
- 지난 30일 동안 레보시멘단 투여
- 파킨슨 병
- 비상 작동
- 신장 또는 간 이식
- 간경변증(아동 B 또는 C)
- ECMO 사용 결정(ECMO가 이미 시작되었거나 계획됨)
- 환자를 소생시키지 마십시오.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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위약 비교기: 위약
"Soluvit"ATC BO5XC (연구 약물 Levosimendan과 구별 할 수없는 노란색의 비타민 혼합물) 5 % 포도당 100ml의 하프 앰플
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"Soluvit"ATC BO5XC (연구 약물 Levosimendan과 구별 할 수없는 노란색의 비타민 혼합물) 5 % 포도당 100ml의 하프 앰플
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실험적: 레보시멘단
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다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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인류
기간: 30 일
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30 일
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 의자: Alberto Zangrillo, MD, Vita-Salute University of Milano
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Landoni G, Biondi-Zoccai G, Greco M, Greco T, Bignami E, Morelli A, Guarracino F, Zangrillo A. Effects of levosimendan on mortality and hospitalization. A meta-analysis of randomized controlled studies. Crit Care Med. 2012 Feb;40(2):634-46. doi: 10.1097/CCM.0b013e318232962a.
- Landoni G, Rodseth RN, Santini F, Ponschab M, Ruggeri L, Szekely A, Pasero D, Augoustides JG, Del Sarto PA, Krzych LJ, Corcione A, Slullitel A, Cabrini L, Le Manach Y, Almeida RM, Bignami E, Biondi-Zoccai G, Bove T, Caramelli F, Cariello C, Carpanese A, Clarizia L, Comis M, Conte M, Covello RD, De Santis V, Feltracco P, Giordano G, Pittarello D, Gottin L, Guarracino F, Morelli A, Musu M, Pala G, Pasin L, Pezzoli I, Paternoster G, Remedi R, Roasio A, Zucchetti M, Petrini F, Finco G, Ranieri M, Zangrillo A. Randomized evidence for reduction of perioperative mortality. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2012 Oct;26(5):764-72. doi: 10.1053/j.jvca.2012.04.018. Epub 2012 Jun 20.
- Landoni G, Mizzi A, Biondi-Zoccai G, Bruno G, Bignami E, Corno L, Zambon M, Gerli C, Zangrillo A. Reducing mortality in cardiac surgery with levosimendan: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2010 Feb;24(1):51-7. doi: 10.1053/j.jvca.2009.05.031. Epub 2009 Aug 22.
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- Zangrillo A, Lomivorotov VV, Pisano A, Calabro MG, Belletti A, Brazzi L, Grigoryev EV, Guarracino F, Monaco F, Garofalo E, Crivellari M, Likhvantsev VV, Fominskiy EV, Paternoster G, Yavorovskiy A, Pasyuga VV, Oriani A, Lembo R, Bianchi A, Scandroglio AM, Abubakirov MN, Di Tomasso N, Landoni G; CHEETAH Study Group. Long-term outcome of perioperative low cardiac output syndrome in cardiac surgery: 1-year results of a multicenter randomized trial. J Crit Care. 2020 Aug;58:89-95. doi: 10.1016/j.jcrc.2020.04.005. Epub 2020 Apr 17.
- Landoni G, Lomivorotov VV, Alvaro G, Lobreglio R, Pisano A, Guarracino F, Calabro MG, Grigoryev EV, Likhvantsev VV, Salgado-Filho MF, Bianchi A, Pasyuga VV, Baiocchi M, Pappalardo F, Monaco F, Boboshko VA, Abubakirov MN, Amantea B, Lembo R, Brazzi L, Verniero L, Bertini P, Scandroglio AM, Bove T, Belletti A, Michienzi MG, Shukevich DL, Zabelina TS, Bellomo R, Zangrillo A; CHEETAH Study Group. Levosimendan for Hemodynamic Support after Cardiac Surgery. N Engl J Med. 2017 May 25;376(21):2021-2031. doi: 10.1056/NEJMoa1616325. Epub 2017 Mar 21.
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- GO/URC/ER/mm 768/DG
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