Levosimendan bei Hochrisikopatienten, die sich einer Herzoperation unterziehen (CHEETAH)

Das Low-Cardiac-Output-Syndrom (LCOs) ist eine schwerwiegende Komplikation bei kritisch kranken Patienten oder solchen, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen, was zu mehreren Organschäden mit erheblicher Krankenhaus- und Langzeitmorbidität und -sterblichkeit sowie verlängertem Krankenhausaufenthalt führt. In diesem Umfeld ist die Sterblichkeitsrate trotz Verbesserungen in der intensivmedizinischen Behandlung erschreckend hoch, aber die Überlebenden haben eine akzeptable Lebensqualität.

Kein inotropes Medikament hat jemals gezeigt, dass es positive Auswirkungen auf das Outcome bei Herzinsuffizienz oder in der perioperativen Phase eines größeren chirurgischen Eingriffs hat. Frühere Studien und Metaanalysen deuteten auf eine erhöhte Sterblichkeit bei Patienten hin, die „alte“ inotrope Medikamente erhielten. Die Originalität dieser großen, multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Studie beruht auf der aktuellen nicht evidenzbasierten medizinischen Anwendung von Inotropika bei kritisch kranken Patienten mit niedrigem Herzzeitvolumensyndrom oder mit dekompensierter Herzinsuffizienz.

Interessanterweise hat der Kalziumsensibilisator Levosimendan einen doppelten Wirkungsmechanismus, der zum Teil erklären könnte, warum wir erwarten, zum ersten Mal eine vorteilhafte Wirkung eines inotropen Mittels in klinisch relevanten Ergebnissen zu dokumentieren: durch Bindung an kardiales Troponin C, es verstärkt die Reaktionsfähigkeit der Myofilamente auf Calcium, wodurch die myokardiale Kontraktion erhöht wird, ohne den myokardialen Sauerstoffverbrauch zu erhöhen; Darüber hinaus aktiviert Levosimendan Adenosintriphosphat-abhängige Kaliumkanäle, die wichtige Mediatoren der ischämischen und pharmakologischen Kardioprotektion sind.

Am wichtigsten ist, dass die Originalität dieser Studie im aktualisierten Wissen der Hauptforscher verbleibt. Nachdem wir eine erste Metaanalyse zu diesem Thema veröffentlicht und die kardioprotektiven Eigenschaften dieses Medikaments dokumentiert hatten, führten wir weitere Metaanalysen durch und dokumentierten erstmals die möglichen vorteilhaften Auswirkungen eines inotropen Mittels auf das Überleben. Auch wenn wir die vorläufigen Ergebnisse dieser Meta-Analyse auf einem wichtigen Kongress präsentiert haben, haben wir immer noch einen „Wettbewerbsvorteil“ gegenüber anderen Forschern, die die wichtigen Ergebnisse dieser Meta-Analysen nicht vollständig kennen.

In der ersten Metaanalyse wurden insgesamt 139 Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen mussten (5 randomisierte klinische Studien), randomisiert, um Levosimendan oder die beste verfügbare Behandlung zu erhalten. Wir beobachteten, dass Levosimendan mit einer signifikanten Verringerung der Spitzenfreisetzung von cTn assoziiert war (gewichtete mittlere Differenz = 2,5 ng/dl [-3,86, -1,14], p = 0,0003.) und in der Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus (gewichtete mittlere Differenz = -1,38 Tage [-2,78,0,03]), p = 0,05).

Die zweite, aktuellere Metaanalyse (insgesamt 440 Patienten aus 10 randomisierten kontrollierten Studien) wurde ebenfalls im spezifischen Setting der Herzchirurgie durchgeführt. Levosimendan war mit einer signifikanten Reduktion der postoperativen Mortalität verbunden (11/235 [4,7 %] in der Levosimendan-Gruppe vs. 26/205 [12,7 %] im Kontrollarm, OR = 0,38 [0,19-0,76], p für Effekt=0,007, NNT=12).

In der dritten Metaanalyse, die 3350 Patienten mit Herzchirurgie und Herzinsuffizienz umfasste, die Levosimendan (1893 Patienten) oder die beste verfügbare Behandlung (1457 Patienten) erhielten, war die Anwendung von Levosimendan mit einer signifikanten Verringerung der Mortalität verbunden (333/1893 [17,6 %] in der Levosimendan-Gruppe gegenüber 326/1457 [22,4 %] im Kontrollarm, OR = 0,74 [0,62-0,89], p für Effekt = 0,001 NNT=21).

Es sollte betont werden, dass kein inotropes Medikament jemals positive Auswirkungen auf das Outcome bei Herzinsuffizienz oder Herzchirurgie gezeigt hat. Im Gegenteil, frühere Studien und Metaanalysen deuteten auf eine erhöhte Sterblichkeit bei Patienten hin, die „alte“ Inotropika erhielten.

Die Studienhypothese besagt, dass Levosimendan die Sterblichkeit bei Hochrisikopatienten, die sich einer Herzoperation unterziehen, verringern kann

Hervorzuheben ist, dass wir planen, Patienten „früh“ im Verlauf ihres Low-Cardiac-Output-Syndroms zu behandeln: zu Beginn der Operation bei einer Ejektionsfraktion < 25 %, unmittelbar nach einem kardiopulmonalen Bypass bei Patienten mit hohem Bedarf Dosen inotroper Medikamente zur Entwöhnung und früh auf der Intensivstation bei Patienten, die innerhalb von 24 Stunden nach der Operation ein anfängliches Syndrom der niedrigen Herzleistung entwickeln).

Zusammenfassend beinhaltet die Originalität dieser Studie:

• Untersuchung eines klinischen Umfelds mit einer hohen Sterblichkeitsrate, bei dem alle zuvor untersuchten inotropen Mittel versagt haben

• unter Verwendung aktualisierter evidenzbasierter Medizin (Metaanalysen) als Hintergrund und Studienhypothese

  • Einbeziehung der Patienten, die mehr von einer Herzprotektion profitieren würden (Patienten mit einem frühen Low-Cardiac-Output-Syndrom)
  • Verwendung eines neuen inotropen Mittels, das den myokardialen Sauerstoffverbrauch nicht erhöht und das pharmakologische Vorkonditionierungseffekte hat. Einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse zufolge (1) verringert die Verwendung von Levosimendan die Sterblichkeit bei Herzoperationen. Gemeinsame Erfahrungen und weitere Metaanalysen deuten auch darauf hin, dass sich die vorteilhaften kardioprotektiven Wirkungen dieses Wirkstoffs auch in einer Verringerung der Intensivpflege und des Krankenhausaufenthalts niederschlagen könnten. Dies wird wahrscheinlich zu einer Verringerung der Verwendung von Krankenhausressourcen und damit zu einer Verringerung der Pflegekosten führen. Dieser Effekt wird wichtig sein, weil wir selektiv Hochrisikopatienten aufnehmen werden, bei denen das Sterberisiko sehr hoch ist. Eine Reduzierung der Kosten pro Patient wird ebenfalls relevant sein.

Das Ziel dieser randomisierten, doppelblinden Studie ist es, die vielversprechenden Ergebnisse der oben zitierten Metaanalysen zu bestätigen und valide klinische Beweise für die Eigenschaften von Levosimendan bei kritisch kranken Patienten zu liefern, die sich einer Herzoperation unterziehen.

30.000 herzchirurgische Eingriffe werden jedes Jahr in Italien durchgeführt (und 1.000.000 in der Welt). Da die Sterblichkeit bei 2 % der Allgemeinbevölkerung und bis zu 20 % in Untergruppen mit hohem Risiko liegt, schätzen wir, dass bis zu 150 Patienten mit hohem Risiko pro Jahr und 100 Patienten mit niedrigem Risiko (insgesamt 7.500 weltweit) davon profitieren (überleben) könnten die Ergebnisse dieser Studie.

Die Reduzierung der Kosten pro Patient wird auffallend sein, da das Syndrom mit niedrigem Herzzeitvolumen die Intensivpflege und den Krankenhausaufenthalt verlängert.

Studienverfahren Wir planen eine große randomisierte, doppelblinde klinische Studie (Levosimendan vs. Placebo), in die Patienten aufgenommen werden, die sich einer Herzoperation unterziehen (z. B. Koronararterien-Bypass-Transplantation, Klappenreparatur oder -ersatz, Ersatz der aufsteigenden Aorta usw.).

Das Studienmedikament wird 24-48 Stunden lang auf der Intensivstation verabreicht und die Patienten bis zur Entlassung aus der Intensivstation beobachtet. Eine telefonische Nachverfolgung erfolgt nach 30 Tagen und nach einem Jahr.

Randomisierung Die Probanden werden gemäß einer zentralisierten Randomisierung zugeteilt, die aus einer computergenerierten Liste von Zufallszahlen (in einem versiegelten undurchsichtigen Umschlag) abgeleitet wird, die erst kurz vor der Herstellung des Studienmedikaments verfügbar sein wird. Die Daten werden von geschulten Beobachtern gesammelt, die nicht an der Patientenversorgung teilnehmen und gegenüber dem verabreichten Medikament verblindet sind. Die zum letzten verfügbaren Zeitpunkt durchgeführte Randomisierung wird die meisten Verzerrungen zusammen mit der Doppelblindheit der Studie reduzieren.

Die Studie wird in Operationssälen für Herzchirurgie und Intensivstationen des italienischen Lehrkrankenhauses durchgeführt. Diese Krankenhäuser verfügen über die Struktur und Ausrüstung, um die Forschung durchzuführen. Es sollte betont werden, dass die Studie ein sehr einfaches Design hat und dass die Verabreichung von Levosimendan im Vergleich zu Placebo der einzige nicht routinemäßige Teil der Behandlung der eingeschlossenen Patienten sein wird. Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten werden streng von qualifiziertem Personal unterstützt, das alle möglichen klinischen Variationen bewertet. Alle von ihnen werden routinemäßig und invasiv überwacht.

Gemäß der Literatur wird Levosimendan mit einer Anfangsdosis von 0,05 ug/kg/min (im Bereich von 0,05 bis 0,2 ug/kg/min) für 24-48 Stunden (oder bis zur Entlassung aus der Intensivstation) verabreicht. Levosimendan wird wie folgt verdünnt: 1 Ampulle mit 5 ml (2,5 mg/ml) in 100 ml Glucose 5 %. Levosimendan wird doppelblind und randomisiert mit Placebo verglichen, das wie folgt zubereitet wird: „Soluvit“ ATC BO5XC (eine Mischung aus Vitaminen mit einer gelben Farbe, die nicht von dem Studienmedikament Levosimendan zu unterscheiden ist) halbe Ampulle in 100 ml Glucose 5 % Beides Levosimendan und Placebo (Soluvit) werden im Kühlschrank aufbewahrt. Das Studienmedikament wird im Operationssaal oder auf der Intensivstation begonnen.

Das Medikament ist sicher und wurde in den letzten Jahren Tausenden von Patienten verabreicht. Die in dieses Protokoll eingeschlossenen Patienten sind Hochrisikopatienten, die sich einer Herzoperation unterziehen. Wir planten, dem Ministerium alle Nebenwirkungen zu melden, die direkt mit dem Medikament in Verbindung stehen, und den Krankenhausbehörden alle beobachteten Todesfälle. Die nach einer Herzoperation häufig auftretenden Komplikationen (unerwünschte Ereignisse) werden als „Krankheitsprogression“ betrachtet und während der Studie nicht an die Behörden gemeldet, sind aber zeitnah verfügbar und werden in den Ergebnissen des endgültigen Manuskripts aufgeführt.

Die in diese Studie eingeschlossenen Patienten erhalten eine Standard-Intensivbehandlung (Vollnarkose, Schrittmacher, Inotropika, mechanische Beatmung, postoperative Sedierung, Diuretika, intravenöse Flüssigkeiten, Antibiotika….) Überwachung (invasiver arterieller Druck, Elektrokardiogramm, zentralvenöser Druck, Pulsoximetrie, Temperatur, arterielle Blutgase) und häufige routinemäßige Laboruntersuchungen. Alle Patienten erhalten eine Standard-Prämedikation, einen großkalibrigen iv-Katheter und eine Speichenarterie, die vor Einleitung der Anästhesie kanüliert wird; Pulsoximetrie, 5-Kanal-EKG mit automatischer ST-Streckenanalyse, zentralvenöser Druck, Kapnometrie und Urinausscheidung werden ebenfalls überwacht. Die Temperatur wird mit einer Blasen- oder Rektalsonde überwacht. Die transösophageale Echokardiographie wird bei der CPB-Entwöhnung für klinische Zwecke verwendet, aber die Daten werden nicht aufgezeichnet. Die Narkoseeinleitung erfolgt mit ipnotischen und analgetischen Mitteln und eine orotracheale Intubation, unterstützt durch Muskelrelaxanzien. Die Anästhesie wird mit intravenösen oder flüchtigen Mitteln aufrechterhalten. Es wird kein Aprotinin verwendet. CPB wird mit institutionellen benutzerdefinierten Paketen durchgeführt. Der Myokardschutz wird durch Kardioplegielösungen gewährleistet. Nach der Operation werden die Patienten auf die Intensivstation (ICU) verlegt und vom Beatmungsgerät entwöhnt, sobald sie hämodynamisch stabil und ohne größere Blutungen, normothermisch und ein angemessenes Bewusstsein und Schmerzkontrolle erreicht sind. Die Entwöhnung von der Katecholamin-Infusion wird durch hämodynamische Standardkriterien geleitet. Postoperative Schmerzlinderung wird allen Patienten zur Verfügung gestellt.

Die Entscheidung, den Patienten von der Intensivstation auf die Station zu verlegen, basiert auf diesen Kriterien: SpO2 > 94 % bei einem FiO2