Levosimendan em pacientes de alto risco submetidos a cirurgia cardíaca (CHEETAH)

A síndrome de baixo débito cardíaco (LCOs) é uma complicação grave em pacientes gravemente enfermos ou submetidos a cirurgias de grande porte, resultando em danos a múltiplos órgãos com significativa morbidade e mortalidade intra-hospitalar e de longo prazo, bem como internação hospitalar prolongada. Nesse cenário, a taxa de mortalidade é extremamente alta, apesar das melhorias no tratamento de terapia intensiva, mas os sobreviventes têm uma qualidade de vida aceitável.

Nenhum fármaco inotrópico jamais demonstrou ter efeitos benéficos sobre o resultado no cenário de insuficiência cardíaca ou no período perioperatório de cirurgia de grande porte. Estudos anteriores e meta-análise sugeriram um aumento da mortalidade em pacientes que receberam drogas inotrópicas "antigas". A originalidade deste grande estudo multicêntrico randomizado controlado por placebo está no uso atual de medicamentos inotrópicos não baseados em evidências em pacientes criticamente enfermos com síndrome de baixo débito cardíaco ou com insuficiência cardíaca descompensada.

Curiosamente, o sensibilizador de cálcio levosimendan tem um duplo mecanismo de ação que poderia explicar, em parte, por que esperamos documentar, pela primeira vez, um efeito benéfico de um agente inotrópico em resultados clinicamente relevantes: por ligação à troponina C cardíaca, aumenta a responsividade dos miofilamentos ao cálcio, aumentando assim a contração miocárdica sem aumentar o consumo de oxigênio miocárdico; além disso, o levosimendan ativa os canais de potássio dependentes de trifosfato de adenosina, que são importantes mediadores da cardioproteção isquêmica e farmacológica.

Mais importante ainda, a originalidade deste estudo permanecerá no conhecimento atualizado dos investigadores principais. Depois de publicar uma primeira meta-análise sobre este tema e documentar as propriedades cardioprotetoras desta droga, realizamos outras metanálises e documentamos, pela primeira vez, os possíveis efeitos benéficos na sobrevida de um agente inotrópico. Mesmo que apresentemos os resultados preliminares desta meta-análise para um importante congresso, ainda temos uma "vantagem competitiva" em relação a outros pesquisadores que não estão totalmente cientes dos resultados importantes dessas meta-análises.

Na primeira metanálise, um total de 139 pacientes submetidos a cirurgia cardíaca (5 ensaios clínicos randomizados) foram randomizados para receber levosimendan ou o melhor tratamento disponível. Observamos que o levosimendan foi associado a uma redução significativa no pico de liberação de cTn (diferença média ponderada = 2,5 ng/dl [-3,86,-1,14], p = 0,0003.) e no tempo até a alta hospitalar (diferença média ponderada = -1,38 dias [-2,78,0,03], p = 0,05).

A segunda meta-análise mais atualizada (um total de 440 pacientes de 10 estudos randomizados controlados) também foi realizada no cenário específico da cirurgia cardíaca. Levosimendan foi associado a uma redução significativa na mortalidade pós-operatória (11/235 [4,7%] no grupo levosimendan vs 26/205 [12,7%] no braço de controle, OR=0,38 [0,19-0,76], p para efeito=0,007, NNT = 12).

Na terceira meta-análise, que incluiu 3.350 pacientes de cirurgia cardíaca e insuficiência cardíaca recebendo levosimendan (1.893 pacientes) ou o melhor tratamento disponível (1.457 pacientes), o uso de levosimendan foi associado a uma redução significativa na mortalidade (333/1.893 [17,6%] no grupo levosimendan vs 326/1457 [22,4%] no braço de controle, OR = 0,74 [0,62-0,89], p para efeito=0,001 NNT = 21).

Deve-se enfatizar que nenhum fármaco inotrópico jamais demonstrou ter efeitos benéficos sobre o resultado no cenário de insuficiência cardíaca ou cirurgia cardíaca. Pelo contrário, estudos anteriores e meta-análise sugeriram um aumento da mortalidade em pacientes que receberam drogas inotrópicas "antigas".

A hipótese do estudo é que o levosimendan pode reduzir a mortalidade em pacientes de alto risco submetidos à cirurgia cardíaca

Deve-se ressaltar que estamos planejando tratar os pacientes "precocemente" no curso de sua síndrome de baixo débito cardíaco: no início da cirurgia em caso de fração de ejeção < 25%, imediatamente após a circulação extracorpórea naqueles pacientes que precisam de alta doses de drogas inotrópicas para desmame e no início da terapia intensiva naqueles pacientes que desenvolverão uma síndrome inicial de baixo débito cardíaco dentro de 24 horas após a cirurgia).

Em resumo, a originalidade deste estudo inclui:

• estudando um cenário clínico com alta taxa de mortalidade, onde todos os agentes inotrópicos previamente estudados falharam

• usando medicina baseada em evidências atualizada (metanálises) como pano de fundo e hipótese de estudo

  • envolvendo aqueles pacientes que se beneficiariam mais com a proteção cardíaca (aqueles com síndrome precoce de baixo débito cardíaco)
  • uso de um novo agente inotrópico que não aumenta o consumo de oxigênio pelo miocárdio e tem efeito de pré-condicionamento farmacológico De acordo com metanálise recente, (1) o uso de levosimendan reduz a mortalidade em cirurgia cardíaca. A experiência comum e outras meta-análises também sugerem que os efeitos cardioprotetores benéficos desse agente também podem se traduzir em uma redução nos cuidados intensivos e na internação hospitalar. Isso provavelmente resultará em uma diminuição no uso de recursos hospitalares e, portanto, no custo do atendimento. Esse efeito será importante porque vamos inscrever seletivamente pacientes de alto risco nos quais o risco de morte é muito alto. A redução do custo por paciente também será relevante.

O objetivo deste estudo duplo-cego randomizado é confirmar os resultados promissores das meta-análises citadas acima e fornecer evidências clínicas válidas sobre as propriedades do levosimendan em pacientes gravemente enfermos submetidos a cirurgia cardíaca.

30.000 intervenções cirúrgicas cardíacas são realizadas na Itália todos os anos (e 1.000.000 no mundo). Como a mortalidade em 2% da população geral e até 20% em subgrupos de alto risco, estimamos que até 150 pacientes de alto risco por ano e 100 pacientes de baixo risco (total de 7.500 no mundo) poderiam se beneficiar (sobreviver) anualmente graças a os resultados deste estudo.

A redução do custo por paciente será marcante, pois a síndrome de baixo débito cardíaco prolonga os cuidados intensivos e a permanência hospitalar.

Procedimentos do estudo Estamos planejando um grande ensaio clínico randomizado duplo-cego (levosimendan versus placebo) que incluirá pacientes submetidos a cirurgia cardíaca (como revascularização do miocárdio, reparo ou substituição valvular, substituição da aorta ascendente...).

O medicamento do estudo será administrado na Unidade de Terapia Intensiva por 24-48 horas e os pacientes serão observados até a alta da UTI. O acompanhamento telefônico será realizado em 30 dias e em um ano.

Randomização Os indivíduos serão alocados de acordo com uma randomização centralizada derivada de uma lista de números aleatórios gerada por computador (em um envelope opaco lacrado) que estará disponível apenas pouco antes da preparação do medicamento do estudo. Os dados serão coletados por observadores treinados que não participarão do atendimento ao paciente e não terão conhecimento do medicamento administrado. A randomização, realizada no último momento disponível, reduzirá a maioria dos vieses juntamente com o duplo-cego do estudo.

O estudo será realizado em salas de cirurgia cardíaca e unidades de terapia intensiva do Hospital Universitário Italiano. Esses hospitais possuem estrutura e equipamentos para realizar a pesquisa. Deve-se enfatizar que o estudo tem um desenho muito simples e que a administração de levosimendan versus placebo será a única parte não rotineira do manejo dos pacientes incluídos. Todos os pacientes incluídos no estudo serão rigorosamente assistidos por pessoal qualificado avaliando todas as possíveis variações clínicas. Todos eles serão monitorados de forma rotineira e invasiva.

De acordo com a literatura, o Levosimendan será administrado na dose inicial de 0,05 ug/kg/min (variando de 0,05 a 0,2 ug/kg/min) por 24-48 horas (ou até a alta da unidade de terapia intensiva). A levosimendan será diluída da seguinte forma: 1 ampola de 5 ml (2,5 mg/ml) em 100 ml de glicose 5%. Levosimendan será comparado de forma randomizada duplo-cega com placebo preparado da seguinte forma: "Soluvit" ATC BO5XC (uma mistura de vitaminas com uma cor amarela indistinguível da droga do estudo Levosimendan) meia ampola em 100 ml de glicose 5% Ambos Levosimendan e placebo (soluvit) serão mantidos em geladeira. O medicamento do estudo será iniciado na sala de cirurgia ou na UTI.

A droga é segura e foi administrada a milhares de pacientes nos últimos anos. Os pacientes incluídos neste protocolo são pacientes de alto risco submetidos a cirurgia cardíaca. Planejamos notificar ao Ministério qualquer reação adversa diretamente relacionada ao medicamento e às autoridades do Hospital todas as mortes observadas. As complicações (eventos adversos) que comumente ocorrem após a cirurgia cardíaca serão consideradas "progressão da doença" e não serão relatadas às autoridades durante o estudo, mas estarão prontamente disponíveis e serão listadas nos resultados do manuscrito final.

Os pacientes incluídos neste estudo receberão um tratamento intensivo padrão (anestesia geral, estimulação, drogas inotrópicas, ventilação mecânica, sedação pós-operatória, diuréticos, fluidos intravenosos, antibióticos….) monitorização (pressão arterial invasiva, eletrocardiograma, pressão venosa central, pulsooximetria, temperatura, gasometria arterial) e exames laboratoriais frequentes de rotina. Todos os pacientes receberão uma pré-medicação padrão, terão um cateter iv de grande calibre e uma artéria radial canulada antes da indução da anestesia; também serão monitorados oximetria de pulso, ECG de 5 derivações com análise automática do segmento ST, pressão venosa central, capnometria e diurese. A temperatura será monitorada com uma sonda vesical ou retal. A ecocardiografia transesofágica será utilizada no desmame da CEC para fins clínicos, mas os dados não serão registrados. A indução da anestesia será realizada com analgésicos e ipnóticos e intubação orotraqueal facilitada por relaxantes musculares. A anestesia será mantida com agentes intravenosos ou voláteis. Não será utilizada aprotinina. A CEC será realizada com embalagens institucionais personalizadas. A proteção miocárdica será assegurada por soluções de cardioplegia. Após a cirurgia, os pacientes serão transferidos para a unidade de terapia intensiva (UTI) e desmamados do ventilador assim que estiverem hemodinamicamente estáveis, sem sangramento importante, normotérmicos e com níveis adequados de consciência e controle da dor. O desmame da infusão de catecolaminas será guiado por critérios hemodinâmicos padrão. O alívio da dor pós-operatória será fornecido a todos os pacientes.

A decisão de transferir o paciente da UTI para a enfermaria será baseada nestes critérios: SpO2 >94% em uma FiO2