Levosimendan u vysoce rizikových pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon (CHEETAH)

Syndrom nízkého srdečního výdeje (LCO) je závažnou komplikací u kriticky nemocných pacientů nebo pacientů podstupujících velký chirurgický výkon, což má za následek poškození více orgánů s významnou nemocniční a dlouhodobou morbiditou a mortalitou a také prodlouženou hospitalizací. V tomto prostředí je úmrtnost i přes zlepšení v intenzivní péči znepokojivě vysoká, ale přeživší mají přijatelnou kvalitu života.

U žádného inotropního léku nebylo nikdy prokázáno, že má příznivé účinky na výsledek při srdečním selhání nebo v perioperačním období velkého chirurgického zákroku. Předchozí studie a metaanalýzy naznačovaly zvýšenou mortalitu u pacientů užívajících „stará“ inotropní léky. Originalita této velké multicentrické randomizované placebem kontrolované studie spočívá na současném neprokázaném medikamentózním použití inotropních látek u kriticky nemocných pacientů se syndromem nízkého srdečního výdeje nebo s dekompenzovaným srdečním selháním.

Je zajímavé, že senzibilizátor vápníku levosimendan má dvojí mechanismus účinku, který by mohl částečně vysvětlit, proč očekáváme, že poprvé dokumentujeme příznivý účinek inotropního činidla v klinicky relevantních výsledcích: vazbou na srdeční troponin C, zvyšuje schopnost myofilament reagovat na vápník, čímž zvyšuje kontrakci myokardu bez zvýšení spotřeby kyslíku myokardem; kromě toho levosimendan aktivuje draslíkové kanály závislé na adenosintrifosfátu, které jsou důležitými mediátory ischemické a farmakologické kardioprotekce.

Nejdůležitější je, že originalita této studie zůstane v aktuálních znalostech hlavních výzkumníků. Po zveřejnění první metaanalýzy na toto téma a zdokumentování kardioprotektivních vlastností tohoto léku jsme provedli další metaanalýzy a poprvé zdokumentovali možné příznivé účinky na přežití inotropní látky. I když jsme předběžné výsledky této metaanalýzy prezentovali na důležitém kongresu, stále máme „konkurenční výhodu“ vůči ostatním výzkumníkům, kteří si nejsou plně vědomi důležitých výsledků těchto metaanalýz.

V první metaanalýze bylo celkem 139 pacientů podstupujících srdeční operaci (5 randomizovaných klinických studií) randomizováno k léčbě levosimendanem nebo nejlepší dostupnou léčbou. Pozorovali jsme, že levosimendan byl spojen s významným snížením maximálního uvolňování cTn (vážený průměrný rozdíl = 2,5 ng/dl [-3,86,-1,14], p = 0,0003.) a v době do propuštění z nemocnice (vážený průměrný rozdíl = -1,38 dne [-2,78, 0,03], p = 0,05).

Druhá, aktualizovanější metaanalýza (celkem 440 pacientů z 10 randomizovaných kontrolovaných studií) byla rovněž provedena ve specifickém prostředí kardiochirurgie. Levosimendan byl spojen s významným snížením pooperační mortality (11/235 [4,7 %] ve skupině s levosimendanem oproti 26/205 [12,7 %] v kontrolní větvi, OR=0,38 [0,19-0,76], p pro efekt=0,007, NNT=12).

Ve třetí metaanalýze, která zahrnovala 3350 pacientů po kardiochirurgických operacích a srdečních selháních, kteří dostávali levosimendan (1893 pacientů) nebo nejlepší dostupnou léčbu (1457 pacientů), bylo použití levosimendanu spojeno s významným snížením mortality (333/1893 [17,6 %]. ve skupině levosimendanu oproti 326/1457 [22,4 %] v kontrolní větvi, OR=0,74 [0,62-0,89], p pro efekt=0,001 NNT=21).

Je třeba zdůraznit, že u žádného inotropního léku se nikdy neprokázalo, že má příznivé účinky na výsledek při srdečním selhání nebo kardiochirurgické operaci. Naopak předchozí studie a metaanalýzy naznačovaly zvýšenou mortalitu pacientů užívajících „stará“ inotropní léky.

Hypotézou studie je, že levosimendan může snížit mortalitu u vysoce rizikových pacientů podstupujících srdeční operaci

Je třeba zdůraznit, že plánujeme léčit pacienty „časně“ v průběhu jejich syndromu nízkého srdečního výdeje: na začátku operace v případě ejekční frakce < 25 %, bezprostředně po kardiopulmonálním bypassu u pacientů, kteří potřebují vysoký dávky inotropních léků při odvykání a na začátku intenzivní péče u těch pacientů, u kterých se do 24 hodin po operaci rozvine počáteční syndrom nízkého srdečního výdeje).

Stručně řečeno, originalita této studie zahrnuje:

• studium klinického prostředí s vysokou úmrtností, kde všechna dříve studovaná inotropní činidla selhala

• použití aktualizované medicíny založené na důkazech (metaanalýzy) jako výchozí a studijní hypotézy

  • zapojení pacientů, kteří by měli větší prospěch z ochrany srdce (ti s časným syndromem nízkého srdečního výdeje)
  • použití nových inotropních látek, které nezvyšují spotřebu kyslíku myokardem a mají farmakologické předkondicionační účinky Podle nedávné metaanalýzy (1) použití levosimendanu snižuje mortalitu v kardiochirurgii. Běžné zkušenosti a další metaanalýzy také naznačují, že příznivé kardioprotektivní účinky tohoto činidla by se mohly promítnout i do zkrácení intenzivní péče a pobytu v nemocnici. To pravděpodobně povede ke snížení využití nemocničních zdrojů, a tedy i nákladů na péči. Tento efekt bude důležitý, protože budeme selektivně zařazovat vysoce rizikové pacienty, u kterých je riziko úmrtí velmi vysoké. Relevantní bude také snížení nákladů na pacienta.

Cílem této randomizované, dvojitě zaslepené studie je potvrdit slibné výsledky výše uvedených metaanalýz a poskytnout validní klinické důkazy o vlastnostech levosimendanu u kriticky nemocných pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon.

V Itálii se ročně provede 30 000 kardiochirurgických zákroků (a 1 000 000 ve světě). Vzhledem k tomu, že mortalita u 2 % běžné populace a až 20 % ve vysoce rizikových podskupinách, odhadujeme, že až 150 pacientů s vysokým rizikem ročně a 100 pacientů s nízkým rizikem (celkem 7 500 ve světě) by mohlo mít prospěch (přežít) ročně díky výsledky této studie.

Snížení nákladů na pacienta bude markantní, protože syndrom nízkého srdečního výdeje prodlužuje intenzivní péči a pobyt v nemocnici.

Postupy studie Plánujeme rozsáhlou randomizovanou dvojitě zaslepenou klinickou studii (levosimendan vs. placebo), do které budou zařazeni pacienti podstupující srdeční operaci (jako je bypass koronární arterie, reparace nebo náhrada chlopně, náhrada ascendentní aorty…).

Studovaný lék bude podáván na jednotce intenzivní péče po dobu 24-48 hodin a pacienti budou sledováni do propuštění z JIP. Telefonické sledování bude provedeno po 30 dnech a po jednom roce.

Randomizace Subjekty budou přidělovány podle centralizované randomizace odvozené z počítačem generovaného seznamu náhodných čísel (v zapečetěné neprůhledné obálce), který bude dostupný pouze krátce před přípravou studovaného léku. Data budou sbírat vyškolení pozorovatelé, kteří se nebudou podílet na péči o pacienty a budou zaslepeni k podávanému léku. Randomizace provedená v posledním dostupném okamžiku sníží většinu zkreslení spolu s dvojitou slepotou studie.

Studie bude provedena na kardiochirurgických operačních sálech a jednotkách intenzivní péče italské fakultní nemocnice. Tyto nemocnice mají strukturu a vybavení pro provádění výzkumu. Je třeba zdůraznit, že studie má velmi jednoduchý design a že podávání levosimendanu versus placebo bude jedinou nerutinní součástí managementu zařazených pacientů. Všem pacientům zařazeným do studie bude striktně nápomocen kvalifikovaný personál hodnotící všechny možné klinické variace. Všichni budou rutinně a invazivně sledováni.

Podle literatury bude Levosimendan podáván v počáteční dávce 0,05 ug/kg/min (v rozmezí 0,05 až 0,2 ug/kg/min) po dobu 24-48 hodin (nebo do propuštění z jednotky intenzivní péče). Levosimendan se ředí následovně: 1 ampulka 5 ml (2,5 mg/ml) ve 100 ml 5% glukózy. Levosimendan bude porovnán dvojitě zaslepeným randomizovaným způsobem s placebem připraveným následovně: "Soluvit" ATC BO5XC (směs vitamínů se žlutou barvou, která je nerozeznatelná od studovaného léku Levosimendan) půl ampulky ve 100 ml glukózy 5% Oba Levosimendan a placebo (soluvit) budou uchovávány v lednici. Studovaný lék bude zahájen na operačním sále nebo na JIP.

Lék je bezpečný a v posledních několika letech byl podán tisícům pacientů. Pacienti zahrnutí do tohoto protokolu jsou vysoce rizikoví pacienti podstupující kardiochirurgický výkon. Plánovali jsme oznámit ministerstvu jakýkoli nežádoucí účinek přímo související s lékem a vedení nemocnice všechna zjištěná úmrtí. Komplikace (nežádoucí příhody), které se běžně vyskytují po operaci srdce, budou považovány za „progresi onemocnění“ a nebudou během studie hlášeny úřadům, ale budou okamžitě k dispozici a budou uvedeny ve výsledcích konečného rukopisu.

Pacienti zařazení do této studie dostanou standardní intenzivní léčbu (celková anestezie, kardiostimulace, inotropní léky, mechanická ventilace, pooperační sedace, diuretika, nitrožilní tekutiny, antibiotika….) monitorování (invazivní arteriální tlak, elektrokardiogram, centrální žilní tlak, pulzní oxymetrie, teplota, arteriální krevní plyny) a časté rutinní laboratorní vyšetření. Všichni pacienti dostanou standardní premedikaci, před zahájením anestezie jim bude kanylován jeden velkoprůměrný iv katetr a radiální tepna; Dále bude sledována pulzní oxymetrie, 5svodové EKG s automatickou analýzou ST segmentu, centrální žilní tlak, kapnometrie a výdej moči. Teplota bude sledována pomocí močového měchýře nebo rektální sondy. Při odvykání CPB pro klinické účely bude použita transezofageální echokardiografie, ale data nebudou zaznamenávána. Indukce anestezie bude provedena ipnotickými a analgetiky a orotracheální intubací usnadněnou svalovými relaxancii. Anestezie bude udržována intravenózními nebo těkavými látkami. Nebude použit žádný aprotinin. CPB bude prováděno s institucionálními vlastními balíčky. Ochranu myokardu zajistí kardioplegické roztoky. Po operaci budou pacienti přemístěni na jednotku intenzivní péče (JIP) a odpojeni od ventilátoru, jakmile budou hemodynamicky stabilní bez většího krvácení, budou normotermní a bude dosaženo adekvátní úrovně vědomí a kontroly bolesti. Odvykání od infuze katecholaminů se bude řídit standardními hemodynamickými kritérii. Všem pacientům bude poskytnuta úleva od pooperační bolesti.

Rozhodnutí o převozu pacienta z JIP na oddělení bude založeno na těchto kritériích: SpO2 >94 % při FiO2