Levosimendan hos högriskpatienter som genomgår hjärtkirurgi (CHEETAH)

Lågt hjärtminutvolymsyndrom (LCO) är en allvarlig komplikation hos kritiskt sjuka patienter eller de som genomgår större operationer, vilket resulterar i flera organskador med betydande sjuklighet och dödlighet på sjukhus och långvarig, samt långvarig sjukhusvistelse. I denna miljö är dödligheten beklagligt hög trots förbättringar i intensivvårdsbehandlingen, men överlevande har en acceptabel livskvalitet.

Inget inotropiskt läkemedel har någonsin visat sig ha gynnsamma effekter på resultatet vid hjärtsvikt eller under den perioperativa perioden av större operationer. Tidigare studier och metaanalyser antydde en ökad dödlighet hos patienter som fick "gamla" inotropa läkemedel. Originaliteten i denna stora multicenter randomiserade placebokontrollerade studie bygger på den nuvarande icke-bevisade baserade medicinanvändningen av inotropa medel hos kritiskt sjuka patienter med lågt hjärtminutvolymsyndrom eller med dekompenserad hjärtsvikt.

Intressant nog har kalciumsensibilisatorn levosimendan en dubbel verkningsmekanism som delvis kan förklara varför vi förväntar oss att för första gången dokumentera en gynnsam effekt av ett inotropt medel i kliniskt relevanta resultat: genom att binda till hjärttroponin C, det förbättrar myofilamentens känslighet för kalcium, och ökar därigenom myokardiell sammandragning utan att öka myokardens syreförbrukning; dessutom aktiverar levosimendan adenosintrifosfatberoende kaliumkanaler som är viktiga mediatorer för ischemisk och farmakologisk kardioskydd.

Viktigast av allt, originaliteten i denna rättegång kommer att förbli i den uppdaterade kunskapen hos huvudutredarna. Efter att ha publicerat en första metaanalys om detta ämne och dokumenterat de kardioprotektiva egenskaperna hos detta läkemedel, utförde vi ytterligare metaanalyser och dokumenterade, för första gången, de möjliga fördelaktiga effekterna på överlevnaden av ett inotropiskt medel. Även om vi presenterade de preliminära resultaten av denna metaanalys för en viktig kongress, har vi fortfarande en "konkurrensfördel" gentemot andra utredare som inte är fullt medvetna om de viktiga resultaten av dessa metaanalyser.

I den första metaanalysen randomiserades totalt 139 patienter som genomgick hjärtkirurgi (5 randomiserade kliniska prövningar) för att få levosimendan eller bästa tillgängliga behandling. Vi observerade att levosimendan var associerad med en signifikant minskning av cTn-toppfrisättning (viktad medelskillnad = 2,5 ng/dl [-3,86,-1,14], p = 0,0003.) och i tid till utskrivning från sjukhus (vägd medelskillnad = -1,38 dagar [-2,78,0,03], p = 0,05).

Den andra, mer uppdaterade metaanalysen (totalt 440 patienter från 10 randomiserade kontrollerade studier) utfördes också i den specifika miljön för hjärtkirurgi. Levosimendan var associerad med en signifikant minskning av postoperativ mortalitet (11/235 [4,7 %] i levosimendangruppen jämfört med 26/205 [12,7 %] i kontrollarmen, OR=0,38 [0,19-0,76], p för effekt=0,007, NNT=12).

I den tredje metaanalysen, som inkluderade 3350 hjärtkirurgiska patienter och hjärtsviktspatienter som fick levosimendan (1893 patienter) eller bästa tillgängliga behandling (1457 patienter), var användningen av levosimendan associerad med en signifikant minskning av dödligheten (333/1893 [17,6%] i levosimendangruppen jämfört med 326/1457 [22,4 %] i kontrollarmen, OR=0,74 [0,62-0,89], p för effekt=0,001 NNT=21).

Det bör understrykas att inget inotropiskt läkemedel någonsin har visat sig ha positiva effekter på resultatet vid hjärtsvikt eller hjärtkirurgi. Tvärtom, tidigare studier och metaanalyser antydde en ökad dödlighet hos patienter som fick "gamla" inotropa läkemedel.

Studiehypotesen är att levosimendan kan minska dödligheten hos högriskpatienter som genomgår hjärtkirurgi

Det bör understrykas att vi planerar att behandla patienter "tidigt" under förloppet av deras låga hjärtminutvolymsyndrom: i början av operationen vid en ejektionsfraktion < 25 %, omedelbart efter kardiopulmonell bypass hos de patienter som behöver hög doser inotropa läkemedel för avvänjning och tidigt på intensivvården hos de patienter som kommer att utveckla ett initialt lågt hjärtminutvolymsyndrom inom 24 timmar från operationen).

Sammanfattningsvis inkluderar originaliteten i denna studie:

• studera en klinisk miljö med hög dödlighet där alla tidigare studerade inotropa medel har misslyckats

• använda uppdaterad evidensbaserad medicin (metaanalyser) som bakgrund och studiehypotes

  • involverar de patienter som skulle ha större nytta av hjärtskydd (de med ett tidigt lågt hjärtminutvolymsyndrom)
  • använda ett nytt inotropiskt medel som inte ökar myokardial syreförbrukning och som har farmakologiska prekonditionerande effekter Enligt en färsk metaanalys (1) minskar användningen av levosimendan dödligheten vid hjärtkirurgi. Gemensam erfarenhet och ytterligare metaanalyser tyder också på att de gynnsamma hjärtskyddande effekterna av detta medel också kan leda till minskad intensivvård och sjukhusvistelse. Detta kommer sannolikt att resultera i en minskning av användningen av sjukhusresurser och därmed i kostnaden för vården. Denna effekt kommer att vara viktig eftersom vi selektivt kommer att registrera högriskpatienter där risken för dödsfall är mycket hög. Sänkning av kostnaden per patient kommer också att vara relevant.

Syftet med denna randomiserade, dubbelblinda studie är att bekräfta de lovande resultaten från ovan citerade metaanalyser och att tillhandahålla giltiga kliniska bevis på egenskaperna hos levosimendan hos kritiskt sjuka patienter som genomgår hjärtkirurgi.

30 000 hjärtkirurgiska ingrepp utförs i Italien varje år (och 1 000 000 i världen). Eftersom dödlighet i 2 % av den allmänna befolkningen och upp till 20 % i högriskundergrupper, uppskattar vi att upp till 150 högriskpatienter per år och 100 lågriskpatienter (totalt 7 500 i världen) kan dra nytta av (överleva) årligen tack vare resultaten av denna studie.

Minskningen av kostnaden per patient kommer att vara slående, eftersom lågt hjärtminutvolymsyndrom förlänger intensivvård och sjukhusvistelse.

Studieprocedurer Vi planerar en stor randomiserad dubbelblind klinisk prövning (levosimendan vs placebo) som kommer att inkludera patienter som genomgår hjärtkirurgi (såsom kranskärlsbypasstransplantation, klaffreparation eller ersättning, ersättning av ascendens aorta...).

Studieläkemedlet kommer att administreras på intensivvårdsavdelningen i 24-48 timmar och patienterna observeras fram till intensivvårdsavskrivningen. Telefonuppföljning kommer att utföras efter 30 dagar och efter ett år.

Randomisering Ämnen kommer att tilldelas i enlighet med en centraliserad randomisering härledd från en datorgenererad lista med slumpmässiga nummer (i ett förseglat ogenomskinligt kuvert) som kommer att vara tillgänglig endast kort innan beredningen av studieläkemedlet. Data kommer att samlas in av utbildade observatörer som inte kommer att delta i patientvården och kommer att bli blinda för det administrerade läkemedlet. Randomiseringen, utförd vid det sista tillgängliga ögonblicket, kommer att minska de flesta fördomar tillsammans med studiens dubbelblindhet.

Studien kommer att genomföras i operationssalar för hjärtkirurgi och intensivvårdsavdelningar på italienska Teaching Hospital. Dessa sjukhus har strukturen och utrustningen för att genomföra forskningen. Det bör understrykas att studien har en mycket enkel design och att administrering av levosimendan kontra placebo kommer att vara den enda icke-rutinmässiga delen av behandlingen av de inskrivna patienterna. Alla patienter som ingår i studien kommer att få strikt hjälp av kvalificerad personal som utvärderar alla möjliga kliniska variationer. Alla kommer att övervakas rutinmässigt och invasivt.

Enligt litteraturen kommer Levosimendan att administreras med en startdos på 0,05 ug/kg/min (från 0,05 till 0,2 ug/kg/min) under 24-48 timmar (eller fram till utskrivning från intensivvårdsavdelningen). Levosimendan späds ut enligt följande: 1 ampull på 5 ml (2,5 mg/ml) i 100 ml glukos 5 %. Levosimendan kommer att jämföras på ett dubbelblindt randomiserat sätt med placebo framställt enligt följande: "Soluvit" ATC BO5XC (en blandning av vitaminer med en gul färg som inte går att skilja från studieläkemedlet Levosimendan) halv ampul i 100 ml glukos 5% Båda Levosimendan och placebo (soluvit) kommer att förvaras i kylskåp. Studieläkemedlet kommer att påbörjas på operationssalen eller på intensivvårdsavdelningen.

Läkemedlet är säkert och har administrerats till tusentals patienter under de senaste åren. Patienterna som ingår i detta protokoll är högriskpatienter som genomgår hjärtkirurgi. Vi planerade att underrätta ministeriet om alla biverkningar som är direkt relaterade till läkemedlet och till sjukhusmyndigheterna om alla observerade dödsfall. De komplikationer (biverkningar) som vanligtvis uppstår efter hjärtkirurgi kommer att betraktas som "sjukdomsprogression" och kommer inte att rapporteras till myndigheterna under studien, utan kommer att vara tillgängliga omgående och kommer att listas i resultaten av det slutliga manuskriptet.

Patienterna som ingår i denna studie kommer att få en intensiv standardbehandling (generell anestesi, pacing, inotropa läkemedel, mekanisk ventilation, postoperativ sedering, diuretika, intravenösa vätskor, antibiotika...) övervakning (invasivt artärtryck, elektrokardiogram, centralt venöst tryck, pulsoximetri, temperatur, arteriella blodgaser) och frekventa rutinmässiga laboratorieundersökningar. Alla patienter kommer att få en standardpremedicinering, kommer att ha en intravenös kateter med stor borrning och en radiell artär kanylerad innan anestesi induceras; pulsoximetri, 5 avlednings-EKG med automatiserad ST-segmentanalys, centralt ventryck, kapnometri och urinproduktion kommer också att övervakas. Temperaturen kommer att övervakas med en urinblåsa eller rektal sond. Transesofageal ekokardiografi kommer att användas vid CPB-avvänjning för kliniska ändamål, men data kommer inte att registreras. Induktion av anestesi kommer att utföras med ipnotiska och analgetika och orotrakeal intubation underlättad av muskelavslappnande medel. Anestesi kommer att upprätthållas med intravenösa eller flyktiga medel. Inget aprotinin kommer att användas. CPB kommer att genomföras med institutionella anpassade förpackningar. Myokardskydd kommer att säkerställas genom kardioplegilösningar. Efter operationen kommer patienterna att överföras till intensivvårdsavdelningen (ICU) och avvänjas från ventilatorn så snart de var hemodynamiskt stabila utan större blödningar, normotermisk, och adekvata nivåer av medvetande och smärtkontroll kommer att uppnås. Avvänjning från katekolamininfusionen kommer att styras av vanliga hemodynamiska kriterier. Postoperativ smärtlindring kommer att ges till alla patienter.

Beslut om att överföra patienten från ICU till avdelningen kommer att baseras på dessa kriterier: SpO2 >94 % vid en FiO2