Левосимендан у пациентов высокого риска, перенесших кардиохирургические вмешательства (CHEETAH)

Синдром низкого сердечного выброса (ССН) представляет собой серьезное осложнение у пациентов в критическом состоянии или у пациентов, перенесших обширное хирургическое вмешательство, приводящее к полиорганному поражению со значительной госпитальной и долгосрочной заболеваемостью и смертностью, а также длительным пребыванием в стационаре. В этих условиях уровень смертности удручающе высок, несмотря на улучшение интенсивной терапии, но выжившие имеют приемлемое качество жизни.

Ни один инотропный препарат никогда не демонстрировал положительного влияния на исход в условиях сердечной недостаточности или в периоперационном периоде обширного хирургического вмешательства. Предыдущие исследования и метаанализ предполагали повышенную смертность у пациентов, получавших «старые» инотропные препараты. Оригинальность этого крупного многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования заключается в том, что в настоящее время в медицине без доказательной медицины используются инотропные средства у пациентов в критическом состоянии с синдромом низкого сердечного выброса или с декомпенсированной сердечной недостаточностью.

Интересно, что кальциевый сенсибилизатор левосимендан обладает двойным механизмом действия, что может частично объяснить, почему мы ожидаем впервые задокументировать положительное влияние инотропного агента на клинически значимые исходы: путем связывания с сердечным тропонином С, повышает чувствительность миофиламентов к кальцию, тем самым увеличивая сокращение миокарда без увеличения потребления кислорода миокардом; кроме того, левосимендан активирует аденозинтрифосфатзависимые калиевые каналы, являющиеся важными медиаторами ишемической и фармакологической кардиопротекции.

Что наиболее важно, оригинальность этого испытания останется в обновленных знаниях главных исследователей. После публикации первого метаанализа по этой теме и документирования кардиопротекторных свойств этого препарата мы провели дальнейшие метаанализы и впервые задокументировали возможные положительные эффекты инотропного агента на выживаемость. Даже если мы представим предварительные результаты этого мета-анализа на важном конгрессе, у нас все равно будет «конкурентное преимущество» по отношению к другим исследователям, которые не в полной мере осведомлены о важных результатах этих мета-анализов.

В первом метаанализе 139 пациентов, перенесших операцию на сердце (5 рандомизированных клинических исследований), были рандомизированы для получения левосимендана или наилучшего доступного лечения. Мы наблюдали, что левосимендан был связан со значительным снижением пикового высвобождения cTn (разница средневзвешенных значений = 2,5 нг/дл [-3,86, -1,14], р = 0,0003.) и по времени до выписки из больницы (средневзвешенная разница = -1,38 дня [-2,78, 0,03], р = 0,05).

Второй, более обновленный метаанализ (всего 440 пациентов из 10 рандомизированных контролируемых исследований) также был выполнен в условиях кардиохирургии. Левосимендан ассоциировался со значительным снижением послеоперационной летальности (11/235 [4,7%] в группе левосимендана против 26/205 [12,7%] в контрольной группе, ОШ=0,38 [0,19-0,76], p для эффекта = 0,007, NNT=12).

В третьем метаанализе, который включал 3350 пациентов с кардиохирургическими вмешательствами и сердечной недостаточностью, получавших левосимендан (1893 пациента) или наилучшее доступное лечение (1457 пациентов), применение левосимендана было связано со значительным снижением смертности (333/1893 [17,6%]). в группе левосимендана против 326/1457 [22,4%] в контрольной группе, ОШ=0,74 [0,62-0,89], p для эффекта = 0,001 NNT=21).

Следует подчеркнуть, что ни один инотропный препарат никогда не демонстрировал положительного влияния на исходы в условиях сердечной недостаточности или кардиохирургических вмешательств. Напротив, предыдущие исследования и метаанализ предполагали повышенную смертность у пациентов, получавших «старые» инотропные препараты.

Гипотеза исследования заключается в том, что левосимендан может снижать смертность у пациентов с высоким риском, перенесших операцию на сердце.

Следует подчеркнуть, что мы планируем лечить больных «ранним» течением их синдрома низкого сердечного выброса: в начале операции при фракции выброса < 25%, сразу после искусственного кровообращения у тех больных, которым требуется высокий дозы инотропных препаратов при отлучении от груди и в начале интенсивной терапии у тех пациентов, у которых разовьется начальный синдром низкого сердечного выброса в течение 24 часов после операции).

Таким образом, оригинальность этого исследования включает в себя:

• изучение клинических условий с высоким уровнем смертности, когда все ранее изученные инотропные агенты не помогли

• использование обновленной доказательной медицины (метаанализ) в качестве предпосылки и гипотезы исследования

  • с участием тех пациентов, которым сердечная защита принесет больше пользы (пациенты с ранним синдромом низкого сердечного выброса)
  • использование новых инотропных препаратов, не увеличивающих потребление кислорода миокардом и оказывающих фармакологический прекондиционирующий эффект. Согласно недавнему метаанализу, (1) применение левосимендана снижает смертность в кардиохирургии. Общий опыт и дальнейшие мета-анализы также показывают, что положительные кардиопротекторные эффекты этого агента также могут привести к сокращению интенсивной терапии и пребывания в больнице. Это, вероятно, приведет к снижению использования больничных ресурсов и, следовательно, к снижению стоимости лечения. Этот эффект будет важен, потому что мы будем выборочно регистрировать пациентов с высоким риском, у которых риск смерти очень высок. Снижение затрат на одного пациента также будет актуальным.

Целью данного рандомизированного двойного слепого исследования является подтверждение многообещающих результатов вышеприведенных метаанализов и предоставление достоверных клинических данных о свойствах левосимендана у пациентов в критическом состоянии, перенесших операцию на сердце.

Ежегодно в Италии проводится 30 000 кардиохирургических вмешательств (и 1 000 000 в мире). Поскольку смертность составляет 2% от общей популяции и до 20% в подгруппах высокого риска, по нашим оценкам, до 150 пациентов с высоким риском в год и 100 пациентов с низким риском (всего 7500 в мире) могли бы получать пользу (выживать) ежегодно благодаря результаты этого исследования.

Снижение затрат на одного пациента будет поразительным, поскольку синдром низкого сердечного выброса продлевает интенсивную терапию и пребывание в больнице.

Процедуры исследования Мы планируем крупное рандомизированное двойное слепое клиническое исследование (левосимендан по сравнению с плацебо), в которое будут включены пациенты, перенесшие операцию на сердце (например, аортокоронарное шунтирование, восстановление или замену клапанов, замену восходящей аорты…).

Исследуемый препарат будет вводиться в отделении интенсивной терапии в течение 24-48 часов, и пациенты будут наблюдаться до выписки из отделения интенсивной терапии. Последующее телефонное наблюдение будет проводиться через 30 дней и через год.

Рандомизация Субъекты будут распределены в соответствии с централизованной рандомизацией, полученной из сгенерированного компьютером списка случайных чисел (в запечатанном непрозрачном конверте), который будет доступен только незадолго до приготовления исследуемого препарата. Данные будут собираться обученными наблюдателями, которые не будут участвовать в уходе за пациентами и не будут осведомлены о вводимом лекарственном средстве. Рандомизация, выполненная в последний доступный момент, уменьшит большинство погрешностей вместе с двойной слепотой исследования.

Исследование будет проводиться в кардиохирургических операционных и отделениях интенсивной терапии Итальянской клинической больницы. Эти больницы имеют структуру и оборудование для проведения исследований. Следует подчеркнуть, что исследование имеет очень простой дизайн и что назначение левосимендана по сравнению с плацебо будет единственной нерутинной частью лечения включенных в исследование пациентов. Все пациенты, включенные в исследование, будут находиться под строгим контролем квалифицированного персонала, оценивающего все возможные клинические варианты. Все они будут находиться под рутинным и инвазивным наблюдением.

Согласно литературным данным, левосимендан вводят в начальной дозе 0,05 мкг/кг/мин (от 0,05 до 0,2 мкг/кг/мин) в течение 24–48 часов (или до выписки из отделения интенсивной терапии). Левосимендан разводится следующим образом: 1 ампула 5 мл (2,5 мг/мл) в 100 мл 5% глюкозы. Левосимендан будет сравниваться двойным слепым рандомизированным методом с плацебо, приготовленным следующим образом: «Солювит» АТС BO5XC (смесь витаминов с желтым цветом, неотличимым от исследуемого препарата Левосимендан) полампулы в 100 мл глюкозы 5% Оба Левосимендан и плацебо (солувит) будут храниться в холодильнике. Исследуемый препарат будет начат в операционной или в отделении интенсивной терапии.

Препарат безопасен, и за последние несколько лет его применяли тысячам пациентов. Пациенты, включенные в этот протокол, относятся к пациентам с высоким риском, перенесшим операцию на сердце. Мы планировали уведомлять министерство о любых побочных реакциях, непосредственно связанных с препаратом, а также уведомлять руководство больницы обо всех наблюдаемых случаях смерти. Осложнения (нежелательные явления), которые обычно возникают после операции на сердце, будут считаться «прогрессированием заболевания», и о них не будет сообщено властям во время исследования, но они будут оперативно доступны и будут перечислены в результатах окончательной версии рукописи.

Пациенты, включенные в это исследование, получат стандартное интенсивное лечение (общая анестезия, электрокардиостимуляция, инотропные препараты, искусственная вентиляция легких, послеоперационная седация, диуретики, внутривенные жидкости, антибиотики….) мониторинг (инвазивное артериальное давление, электрокардиограмма, центральное венозное давление, пульсоксиметрия, температура, газы артериальной крови) и частые рутинные лабораторные исследования. Всем пациентам будет проведена стандартная премедикация, им будет установлен один внутривенный катетер большого диаметра и канюлирована лучевая артерия перед индукцией анестезии; Также будут контролироваться пульсоксиметрия, ЭКГ в 5 отведениях с автоматическим анализом сегмента ST, центральное венозное давление, капнометрия и диурез. Температуру контролируют мочевым пузырем или ректальным датчиком. Чреспищеводная эхокардиография будет использоваться при отлучении от искусственного кровообращения в клинических целях, но данные не будут записываться. Индукция анестезии будет проводиться с помощью ипнотиков и анальгетиков, а также оротрахеальной интубации с помощью миорелаксантов. Анестезия будет поддерживаться внутривенными или летучими агентами. Апротинин не используется. CPB будет проводиться с институциональными заказными пакетами. Защиту миокарда обеспечат кардиоплегические растворы. После операции пациенты будут переведены в отделение интенсивной терапии (ОИТ) и отлучены от аппарата ИВЛ, как только они станут гемодинамически стабильными без больших кровотечений, нормотермией и адекватными уровнями сознания и контроля над болью. Отлучение от инфузии катехоламинов будет определяться стандартными гемодинамическими критериями. Послеоперационное обезболивание будет обеспечено всем пациентам.

Решение о переводе пациента из отделения интенсивной терапии в палату будет основываться на следующих критериях: SpO2 >94% при FiO2