心臓手術を受けるハイリスク患者におけるレボシメンダン (CHEETAH)

低心拍出量症候群 (LCO) は、重篤な患者や大手術を受けている患者にとって深刻な合併症であり、多臓器損傷をもたらし、入院中および長期の罹患率と死亡率が高く、入院期間が長くなります。 この状況では、集中治療の改善にもかかわらず、死亡率は悲惨なほど高いですが、生存者は許容できる生活の質を持っています.

心不全の設定または大手術の周術期において転帰に有益な効果があることを証明した強心薬はこれまでにありません。 以前の研究とメタ分析では、「古い」強心薬を投与されている患者の死亡率が高いことが示唆されました。 この大規模な多施設無作為化プラセボ対照試験の独創性は、低心拍出量症候群または非代償性心不全の重症患者における現在の証拠に基づかない強心薬の使用に基づいています。

興味深いことに、カルシウム増感剤であるレボシメンダンには二重の作用機序があり、一部には、臨床的に関連する転帰における強心剤の有益な効果を初めて記録することが期待される理由を説明できます。カルシウムに対する筋フィラメントの応答性を高め、それによって心筋の酸素消費量を増加させることなく心筋の収縮を増加させます。さらに、レボシメンダンは、虚血性および薬理学的心保護の重要なメディエーターであるアデノシン三リン酸依存性カリウムチャネルを活性化します。

最も重要なことは、この試験の独創性が主任研究者の最新の知識にとどまるということです。 このトピックに関する最初のメタ分析を発表し、この薬物の心臓保護特性を文書化した後、さらにメタ分析を実施し、強心剤の生存に対する有益な効果の可能性を初めて文書化しました. このメタ分析の暫定的な結果を重要な会議に提示したとしても、これらのメタ分析の重要な結果を十分に認識していない他の研究者に対して、私たちは依然として「競争上の優位性」を持っています.

最初のメタ分析では、心臓手術を受けている合計 139 人の患者 (5 つの無作為化臨床試験) が、レボシメンダンまたは利用可能な最善の治療を受けるように無作為化されました。 レボシメンダンが cTn ピーク放出の有意な減少と関連していることを観察しました (加重平均差 = 2.5 ng/dl [-3.86、-1.14]、 p = 0.0003.) 退院までに間に合うように (加重平均差 = -1.38 日 [-2.78,0.03]、 p = 0.05)。

より更新された 2 番目のメタアナリシス (10 件の無作為対照研究から合計 440 人の患者) も、心臓手術の特定の設定で実施されました。 レボシメンダンは、術後死亡率の有意な減少と関連していた (レボシメンダン群で 11/235 [4.7%] vs 対照群で 26/205 [12.7%]、OR=0.38 [0.19-0.76]、 効果のp = 0.007、 NNT=12)。

レボシメンダン (1893 人の患者) または利用可能な最良の治療 (1457 人の患者) を受けている 3350 人の心臓手術および心不全患者を含む 3 番目のメタ分析では、レボシメンダンの使用は死亡率の有意な減少と関連していた (333/1893 [17.6%]レボシメンダン群 vs 326/1457 [22.4%] 対照群、OR=0.74 [0.62-0.89]、 効果の p=0.001 NNT=21)。

心不全または心臓手術の状況において、転帰に有益な効果があることを証明した強心薬はこれまでにないことを強調しておく必要があります。 それどころか、以前の研究とメタ分析は、「古い」強心薬を投与されている患者の死亡率が高いことを示唆していました。

研究仮説は、レボシメンダンが心臓手術を受ける高リスク患者の死亡率を低下させることができるというものです

低心拍出量症候群の患者を「早期」に治療することを計画していることを強調しておく必要があります。駆出率が 25% 未満の場合は手術の開始時、高心拍出量が必要な患者の場合は心肺バイパスの直後です。離乳のための強心薬の投与、および手術から 24 時間以内に初期の低心拍出量症候群を発症する患者の集中治療の初期段階での投与）。

要約すると、この研究の独創性には次のものが含まれます。

• 以前に研究された強心薬がすべて失敗した、死亡率の高い臨床環境の研究

• 最新のエビデンスに基づく医療（メタ分析）を背景および研究仮説として使用

  • 心臓保護からより多くの恩恵を受ける患者（初期の低心拍出量症候群の患者）を含む
  • 最近のメタアナリシスによると、(1) レボシメンダンの使用は心臓手術における死亡率を低下させます。 一般的な経験とさらなるメタ分析は、この薬剤の有益な心臓保護効果が集中治療と入院期間の短縮にもつながる可能性があることを示唆しています. これにより、病院のリソースの使用が減少し、したがって医療費が削減される可能性があります。 死亡リスクが非常に高いハイリスク患者を選択的に登録するため、この効果は重要です。 患者一人あたりのコスト削減も重要です。

このランダム化二重盲検研究の目的は、上記のメタ分析の有望な結果を確認し、心臓手術を受ける重症患者におけるレボシメンダンの特性に関する有効な臨床的証拠を提供することです。

イタリアでは毎年 30,000 件の心臓手術が行われています (世界では 1,000,000 件)。 一般人口の 2% の死亡率と高リスク サブグループの最大 20% の死亡率から、年間最大 150 人の高リスク患者と 100 人の低リスク患者 (世界全体で 7,500 人) が、この研究の結果。

低心拍出量症候群は集中治療と入院期間を長引かせるため、患者一人当たりのコスト削減は目を見張るものがあります。

研究手順 心臓手術（冠動脈バイパス移植、弁修復または弁置換、上行大動脈置換など）を受ける患者を登録する大規模なランダム化二重盲検臨床試験（レボシメンダン vs プラセボ）を計画しています。

治験薬は集中治療室で24〜48時間投与され、患者はICU退院まで観察されます。 電話によるフォローアップは、30 日後と 1 年後に行われます。

無作為化 被験体は、試験薬の調製直前にのみ利用可能になるコンピュータ生成の乱数リスト（密封された不透明な封筒内）から導出された集中型無作為化に従って割り当てられます。 データは、患者のケアに参加せず、投与された薬物を知らされない訓練を受けた観察者によって収集されます。 利用可能な最後の瞬間に行われる無作為化は、研究の二重盲検とともにほとんどの偏りを減らします。

この研究は、イタリア教育病院の心臓外科手術室と集中治療室で実施されます。 この病院には、研究を実施するための構造と設備があります。 この研究は非常に単純なデザインであり、レボシメンダン対プラセボの投与が、登録された患者の管理の唯一の非日常的な部分になることを強調する必要があります. 研究に含まれるすべての患者は、可能なすべての臨床的変動を評価する資格のある担当者によって厳密に支援されます。 それらはすべて定期的かつ侵襲的に監視されます。

文献によると、レボシメンダンは 0.05 ug/kg/分 (0.05 から 0.2 ug/kg/分の範囲) の開始用量で 24 ～ 48 時間 (または集中治療室から退院するまで) 投与されます。 レボシメンダンは次のように希釈されます: 100 ml のグルコース 5% 中の 5 ml (2.5 mg/ml) の 1 アンプル。 レボシメンダンは、以下のように調製されたプラセボと二重盲検無作為法で比較されます。プラセボ（ソルビット）は冷蔵庫で保管します。 治験薬は手術室または ICU で開始されます。

この薬は安全で、ここ数年で何千人もの患者に投与されています。 このプロトコルに含まれる患者は、心臓手術を受けるリスクの高い患者です。 私たちは、この薬に直接関連する有害反応があれば省に通知し、観察されたすべての死亡を病院当局に通知する予定でした. 心臓手術後に一般的に発生する合併症 (有害事象) は「疾患の進行」と見なされ、研究中に当局に報告されることはありませんが、すぐに利用可能になり、最終原稿の結果に記載されます。

この研究に含まれる患者は、標準的な集中治療を受けます（全身麻酔、ペーシング、強心薬、機械換気、術後鎮静、利尿薬、静脈内輸液、抗生物質など）。 モニタリング（侵襲的動脈圧、心電図、中心静脈圧、パルスオキシメトリー、温度、動脈血ガス）および頻繁な定期検査。 すべての患者は標準的な前投薬を受け、麻酔の導入前に1つの大口径のivカテーテルと橈骨動脈にカニューレが挿入されます。パルスオキシメトリー、自動STセグメント分析による5リードECG、中心静脈圧、カプノメトリー、尿量も監視されます。 温度は、膀胱または直腸プローブで監視されます。 経食道心エコー検査は、CPB 離乳時に臨床目的で使用されますが、データは記録されません。 麻酔の導入は、睡眠薬と鎮痛薬、および筋弛緩薬によって促進される口腔気管挿管で行われます。 麻酔は、静脈内または揮発性薬剤で維持されます。 アプロチニンは使用されません。 CPB は機関のカスタム パックで実施されます。 心筋保護は、心臓麻痺ソリューションによって保証されます。 手術後、患者は集中治療室（ICU）に移され、血行動態が安定し、大出血がなく、体温が正常で、適切なレベルの意識と疼痛管理が達成されるとすぐに、人工呼吸器から離脱します。 カテコールアミン注入からの離脱は、標準的な血行力学的基準によって導かれます。 術後の痛みの緩和は、すべての患者に提供されます。

患者を ICU から病棟に移送する決定は、次の基準に基づいて行われます。 FiO2 で SpO2 >94%