Levosimendan in pazienti ad alto rischio sottoposti a cardiochirurgia (CHEETAH)

La sindrome da bassa gittata cardiaca (LCO) è una grave complicanza nei pazienti critici o in quelli sottoposti a interventi chirurgici importanti, che provoca danni a più organi con significativa morbilità e mortalità intraospedaliera ea lungo termine, nonché una degenza ospedaliera prolungata. In questo contesto il tasso di mortalità è dolorosamente alto nonostante i miglioramenti nel trattamento in terapia intensiva, ma i sopravvissuti hanno una qualità di vita accettabile.

Nessun farmaco inotropo ha mai dimostrato di avere effetti benefici sull'esito nell'ambito dello scompenso cardiaco o nel periodo perioperatorio di interventi di chirurgia maggiore. Precedenti studi e meta-analisi hanno suggerito un aumento della mortalità nei pazienti trattati con "vecchi" farmaci inotropi. L'originalità di questo ampio studio multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, si basa sull'attuale uso di farmaci inotropi, basato su prove non documentate, in pazienti critici con sindrome da bassa gittata cardiaca o con scompenso cardiaco scompensato.

È interessante notare che il sensibilizzatore del calcio levosimendan ha un doppio meccanismo d'azione che potrebbe spiegare, in parte, perché ci aspettiamo di documentare, per la prima volta, un effetto benefico di un agente inotropo in esiti clinicamente rilevanti: legandosi alla troponina C cardiaca, migliora la risposta del miofilamento al calcio, aumentando così la contrazione del miocardio senza aumentare il consumo di ossigeno del miocardio; inoltre, il levosimendan attiva i canali del potassio dipendenti dall'adenosina trifosfato che sono importanti mediatori della cardioprotezione ischemica e farmacologica.

Ancora più importante, l'originalità di questo processo rimarrà nella conoscenza aggiornata dei principali investigatori. Dopo aver pubblicato una prima meta-analisi su questo argomento e aver documentato le proprietà cardioprotettive di questo farmaco, abbiamo effettuato ulteriori meta-analisi e documentato, per la prima volta, i possibili effetti benefici sulla sopravvivenza di un agente inotropo. Anche se abbiamo presentato i risultati preliminari di questa meta-analisi a un importante congresso, abbiamo ancora un "vantaggio competitivo" rispetto ad altri ricercatori che non sono pienamente consapevoli degli importanti risultati di queste meta-analisi.

Nella prima meta-analisi un totale di 139 pazienti sottoposti a cardiochirurgia (5 studi clinici randomizzati) sono stati randomizzati a ricevere levosimendan o il miglior trattamento disponibile. Abbiamo osservato che il levosimendan era associato a una significativa riduzione del rilascio di picco di cTn (differenza media ponderata = 2,5 ng/dl [-3,86, -1,14], p = 0,0003.) e in tempo alla dimissione dall'ospedale (differenza media ponderata = -1,38 giorni [-2,78, 0,03], p = 0,05).

Anche la seconda meta-analisi più aggiornata (un totale di 440 pazienti provenienti da 10 studi randomizzati controllati) è stata eseguita nell'ambito specifico della cardiochirurgia. Il levosimendan è stato associato a una significativa riduzione della mortalità postoperatoria (11/235 [4,7%] nel gruppo levosimendan vs 26/205 [12,7%] nel braccio di controllo, OR=0,38 [0,19-0,76], p per effetto=0.007, NNT=12).

Nella terza meta-analisi, che includeva 3350 pazienti cardiochirurgici e con scompenso cardiaco trattati con levosimendan (1893 pazienti) o il miglior trattamento disponibile (1457 pazienti), l'uso di levosimendan era associato a una significativa riduzione della mortalità (333/1893 [17,6%] nel gruppo levosimendan vs 326/1457 [22,4%] nel braccio di controllo, OR=0,74 [0,62-0,89], p per effetto=0.001 NNT=21).

Va sottolineato che nessun farmaco inotropo ha mai dimostrato di avere effetti benefici sull'outcome nel contesto dello scompenso cardiaco o della cardiochirurgia. Al contrario, studi precedenti e meta-analisi suggerivano un aumento della mortalità nei pazienti trattati con farmaci inotropi "vecchi".

L'ipotesi di studio è che il levosimendan possa ridurre la mortalità nei pazienti ad alto rischio sottoposti a cardiochirurgia

Va sottolineato che si prevede di trattare i pazienti "precoci" nel corso della loro sindrome da bassa gittata cardiaca: all'inizio dell'intervento chirurgico in caso di frazione di eiezione < 25%, subito dopo il bypass cardiopolmonare in quei pazienti che necessitano di un'elevata dosi di farmaci inotropi per lo svezzamento e all'inizio della terapia intensiva in quei pazienti che svilupperanno una sindrome iniziale di bassa gittata cardiaca entro 24 ore dall'intervento).

In sintesi, l'originalità di questo studio include:

• studiare un contesto clinico con un alto tasso di mortalità in cui tutti gli agenti inotropi precedentemente studiati hanno fallito

• utilizzando la medicina aggiornata basata sull'evidenza (meta-analisi) come sfondo e ipotesi di studio

  • coinvolgere quei pazienti che beneficerebbero maggiormente della protezione cardiaca (quelli con una sindrome da bassa gittata cardiaca precoce)
  • utilizzando un nuovo agente inotropo che non aumenta il consumo miocardico di ossigeno e che ha effetti di precondizionamento farmacologico Secondo una recente meta-analisi, (1) l'uso del levosimendan riduce la mortalità in cardiochirurgia. L'esperienza comune e ulteriori meta-analisi suggeriscono inoltre che i benefici effetti cardioprotettivi di questo agente potrebbero tradursi anche in una riduzione della terapia intensiva e della degenza ospedaliera. Ciò comporterà verosimilmente una diminuzione dell'utilizzo delle risorse ospedaliere e, quindi, del costo delle cure. Questo effetto sarà importante perché arruoleremo selettivamente pazienti ad alto rischio in cui il rischio di morte è molto alto. Anche la riduzione del costo per paziente sarà rilevante.

Lo scopo di questo studio randomizzato, in doppio cieco è quello di confermare i promettenti risultati delle meta-analisi sopra citate e di fornire valide evidenze cliniche sulle proprietà del levosimendan nei pazienti critici sottoposti a cardiochirurgia.

Ogni anno in Italia vengono eseguiti 30.000 interventi di cardiochirurgia (e 1.000.000 nel mondo). Poiché la mortalità nel 2% della popolazione generale e fino al 20% nei sottogruppi ad alto rischio, stimiamo che fino a 150 pazienti ad alto rischio all'anno e 100 pazienti a basso rischio (complessivamente 7.500 nel mondo) potrebbero beneficiare (sopravvivere) ogni anno grazie a i risultati di questo studio.

La riduzione del costo per paziente sarà sorprendente, poiché la sindrome da bassa gittata cardiaca prolunga la terapia intensiva e la degenza ospedaliera.

Procedure dello studio Stiamo pianificando un ampio studio clinico randomizzato in doppio cieco (levosimendan vs placebo) che arruolerà pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca (come bypass coronarico, riparazione o sostituzione valvolare, sostituzione dell'aorta ascendente...).

Il farmaco in studio verrà somministrato nell'unità di terapia intensiva per 24-48 ore e i pazienti osservati fino alla dimissione dall'ICU. Il follow-up telefonico verrà eseguito a 30 giorni ea un anno.

Randomizzazione I soggetti saranno assegnati in base a una randomizzazione centralizzata derivata da un elenco di numeri casuali generato dal computer (in una busta opaca sigillata) che sarà disponibile solo poco prima della preparazione del farmaco in studio. I dati saranno raccolti da osservatori addestrati che non parteciperanno alla cura del paziente e saranno all'oscuro del farmaco somministrato. La randomizzazione, eseguita all'ultimo momento disponibile, ridurrà la maggior parte dei bias insieme alla doppia cecità dello studio.

Lo studio sarà condotto nelle sale operatorie di cardiochirurgia e nelle unità di terapia intensiva dell'Ospedale didattico italiano. Questi ospedali hanno la struttura e le attrezzature per condurre la ricerca. Va sottolineato che lo studio ha un disegno molto semplice e che la somministrazione di levosimendan versus placebo sarà l'unica parte non di routine della gestione dei pazienti arruolati. Tutti i pazienti inclusi nello studio saranno rigorosamente assistiti da personale qualificato che valuterà tutte le possibili variazioni cliniche. Tutti loro saranno monitorati di routine e invasivamente.

Secondo la letteratura, Levosimendan verrà somministrato a una dose iniziale di 0,05 ug/kg/min (da 0,05 a 0,2 ug/kg/min) per 24-48 ore (o fino alla dimissione dall'unità di terapia intensiva). Il levosimendan sarà diluito come segue: 1 fiala da 5 ml (2,5 mg/ml) in 100 ml di glucosio 5%. Levosimendan sarà confrontato in doppio cieco randomizzato con placebo preparato come segue: "Soluvit" ATC BO5XC (una miscela di vitamine di colore giallo indistinguibile dal farmaco in studio Levosimendan) mezza fiala in 100 ml di glucosio 5% Entrambi Levosimendan e il placebo (soluvit) sarà conservato in frigorifero. Il farmaco in studio verrà avviato in sala operatoria o in terapia intensiva.

Il farmaco è sicuro ed è stato somministrato a migliaia di pazienti negli ultimi anni. I pazienti inclusi in questo protocollo sono pazienti ad alto rischio sottoposti a cardiochirurgia. Abbiamo pianificato di notificare al Ministero qualsiasi reazione avversa direttamente correlata al farmaco e alle autorità ospedaliere tutti i decessi osservati. Le complicanze (eventi avversi) che si verificano comunemente dopo l'intervento cardiochirurgico saranno considerate "progressione della malattia" e non saranno segnalate alle autorità durante lo studio, ma saranno prontamente disponibili e saranno elencate nei risultati del manoscritto finale.

I pazienti inclusi in questo studio riceveranno un trattamento intensivo standard (anestesia generale, stimolazione, farmaci inotropi, ventilazione meccanica, sedazione postoperatoria, diuretici, fluidi per via endovenosa, antibiotici….) monitoraggio (pressione arteriosa invasiva, elettrocardiogramma, pressione venosa centrale, pulsossimetria, temperatura, emogasanalisi) e frequenti esami di laboratorio di routine. Tutti i pazienti riceveranno una premedicazione standard, avranno un catetere endovenoso di grosso calibro e un'arteria radiale cannulata prima dell'induzione dell'anestesia; Saranno inoltre monitorati pulsossimetria, ECG a 5 derivazioni con analisi automatica del tratto ST, pressione venosa centrale, capnometria e diuresi. La temperatura verrà monitorata con una sonda vescicale o rettale. L'ecocardiografia transesofagea verrà utilizzata allo svezzamento da CPB per scopi clinici, ma i dati non verranno registrati. L'induzione dell'anestesia verrà eseguita con ipnotici e analgesici e l'intubazione orotracheale facilitata da miorilassanti. L'anestesia sarà mantenuta con agenti per via endovenosa o volatili. Non verrà utilizzata aprotinina. Il CPB sarà condotto con pacchetti personalizzati istituzionali. La protezione del miocardio sarà assicurata da soluzioni per la cardioplegia. Dopo l'intervento chirurgico, i pazienti verranno trasferiti all'unità di terapia intensiva (ICU) e svezzati dal ventilatore non appena saranno emodinamicamente stabili senza sanguinamento maggiore, normotermici e saranno raggiunti livelli adeguati di coscienza e controllo del dolore. Lo svezzamento dall'infusione di catecolamine sarà guidato da criteri emodinamici standard. Sollievo dal dolore postoperatorio sarà fornito a tutti i pazienti.

La decisione di trasferire il paziente dalla terapia intensiva al reparto sarà basata su questi criteri: SpO2 >94% a una FiO2