Lewosimendan u pacjentów wysokiego ryzyka poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym (CHEETAH)

Zespół niskiego rzutu serca (LCO) jest poważnym powikłaniem u pacjentów w stanie krytycznym lub poddawanych poważnym zabiegom chirurgicznym, skutkującym uszkodzeniem wielu narządów ze znaczną chorobowością i śmiertelnością wewnątrzszpitalną i długoterminową, a także przedłużonym pobytem w szpitalu. W tych warunkach śmiertelność jest niepokojąco wysoka pomimo poprawy w leczeniu intensywnej terapii, ale osoby, które przeżyły, mają akceptowalną jakość życia.

Żaden lek inotropowy nigdy nie wykazał korzystnego wpływu na wyniki w przypadku niewydolności serca lub w okresie okołooperacyjnym poważnej operacji. Wcześniejsze badania i metaanalizy sugerowały zwiększoną śmiertelność u pacjentów otrzymujących „stare” leki inotropowe. Oryginalność tego dużego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania kontrolowanego placebo opiera się na obecnym, nieopartym na dowodach, medycznym stosowaniu środków inotropowych u krytycznie chorych pacjentów z zespołem małego rzutu serca lub z niewyrównaną niewydolnością serca.

Co ciekawe, lewosimendan, środek uczulający na wapń, ma podwójny mechanizm działania, który może częściowo wyjaśniać, dlaczego spodziewamy się udokumentować po raz pierwszy korzystny wpływ środka inotropowego na klinicznie istotne wyniki: poprzez wiązanie z troponiną sercową C, zwiększa reakcję miofilamentu na wapń, zwiększając w ten sposób skurcz mięśnia sercowego bez zwiększania zużycia tlenu przez mięsień sercowy; ponadto lewozymendan aktywuje kanały potasowe zależne od trójfosforanu adenozyny, które są ważnymi mediatorami kardioprotekcji niedokrwiennej i farmakologicznej.

Co najważniejsze, oryginalność tego badania pozostanie w zaktualizowanej wiedzy głównych badaczy. Po opublikowaniu pierwszej metaanalizy na ten temat i udokumentowaniu kardioprotekcyjnych właściwości tego leku, przeprowadziliśmy kolejne metaanalizy i po raz pierwszy udokumentowaliśmy możliwy korzystny wpływ na przeżycie środka inotropowego. Nawet gdybyśmy przedstawili wstępne wyniki tej metaanalizy na ważnym kongresie, nadal mamy „przewagę konkurencyjną” w stosunku do innych badaczy, którzy nie są w pełni świadomi ważnych wyników tych metaanaliz.

W pierwszej metaanalizie łącznie 139 pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym (5 randomizowanych badań klinicznych) zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej lewosimendan lub najlepszą dostępną terapię. Zaobserwowaliśmy, że lewosimendan był związany ze znacznym zmniejszeniem maksymalnego uwalniania cTn (średnia ważona różnica = 2,5 ng/dl [-3,86, -1,14], p = 0,0003.) oraz w czasie do wypisu ze szpitala (średnia ważona różnica = -1,38 dnia [-2,78,0,03]), p = 0,05).

Druga, bardziej zaktualizowana metaanaliza (w sumie 440 pacjentów z 10 randomizowanych badań kontrolowanych) została również przeprowadzona w specyficznych warunkach kardiochirurgii. Lewosimendan był związany ze znacznym zmniejszeniem śmiertelności pooperacyjnej (11/235 [4,7%] w grupie lewozymendanu w porównaniu z 26/205 [12,7%] w ramieniu kontrolnym, OR=0,38 [0,19-0,76], p dla efektu=0,007, NNT=12).

W trzeciej metaanalizie, która obejmowała 3350 pacjentów po operacjach kardiochirurgicznych i pacjentów z niewydolnością serca otrzymujących lewosimendan (1893 pacjentów) lub najlepszą dostępną terapię (1457 pacjentów), stosowanie lewosimendanu wiązało się ze znacznym zmniejszeniem śmiertelności (333/1893 [17,6%]). w grupie lewosimendanu vs 326/1457 [22,4%] w ramieniu kontrolnym, OR=0,74 [0,62-0,89], p dla efektu = 0,001 NNT=21).

Należy podkreślić, że żaden lek inotropowy nigdy nie wykazał korzystnego wpływu na rokowanie w przypadku niewydolności serca lub operacji kardiochirurgicznej. Wręcz przeciwnie, wcześniejsze badania i metaanalizy sugerowały zwiększoną śmiertelność u pacjentów otrzymujących „stare” leki inotropowe.

Hipoteza badania jest taka, że ​​lewosimendan może zmniejszyć śmiertelność u pacjentów wysokiego ryzyka poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym

Należy podkreślić, że planujemy leczyć pacjentów „wcześnie” w przebiegu zespołu niskiego rzutu serca: na początku operacji w przypadku frakcji wyrzutowej < 25%, bezpośrednio po wykonaniu krążenia pozaustrojowego u pacjentów wymagających wysokiego podaje leki inotropowe przy odstawianiu od piersi i na wczesnym etapie intensywnej terapii u pacjentów, u których w ciągu 24 godzin od operacji wystąpi początkowy zespół małego rzutu serca).

Podsumowując, oryginalność tego badania polega na:

• badanie warunków klinicznych o wysokiej śmiertelności, w których zawiodły wszystkie badane wcześniej środki inotropowe

• wykorzystanie zaktualizowanej medycyny opartej na dowodach (metaanalizy) jako tła i hipotez badawczych

  • z udziałem tych pacjentów, którzy odnieśliby większe korzyści z ochrony serca (osoby z wczesnym zespołem małego rzutu serca)
  • stosowanie nowych środków inotropowych, które nie zwiększają zużycia tlenu przez mięsień sercowy i które mają działanie farmakologicznie kondycjonujące Według niedawnej metaanalizy (1) stosowanie lewosimendanu zmniejsza śmiertelność w operacjach kardiochirurgicznych. Wspólne doświadczenie i dalsze metaanalizy sugerują również, że korzystne działanie kardioprotekcyjne tego środka może również przełożyć się na ograniczenie intensywnej terapii i pobytu w szpitalu. Prawdopodobnie spowoduje to zmniejszenie wykorzystania zasobów szpitalnych, a tym samym kosztów opieki. Efekt ten będzie ważny, ponieważ będziemy selektywnie włączać pacjentów wysokiego ryzyka, u których ryzyko zgonu jest bardzo wysokie. Istotne będzie również obniżenie kosztów przypadających na jednego pacjenta.

Celem tego randomizowanego, podwójnie ślepego badania jest potwierdzenie obiecujących wyników cytowanych powyżej metaanaliz i dostarczenie wiarygodnych dowodów klinicznych na właściwości lewosimendanu u krytycznie chorych pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym.

Każdego roku we Włoszech (i 1 000 000 na świecie) przeprowadza się 30 000 interwencji kardiochirurgicznych. Ponieważ śmiertelność wynosi 2% populacji ogólnej i do 20% w podgrupach wysokiego ryzyka, szacujemy, że do 150 pacjentów wysokiego ryzyka rocznie i 100 pacjentów niskiego ryzyka (ogółem 7500 na świecie) mogłoby odnieść korzyści (przeżyć) rocznie dzięki wyniki tego badania.

Zmniejszenie kosztów na pacjenta będzie uderzające, ponieważ zespół małego rzutu serca wydłuża intensywną terapię i pobyt w szpitalu.

Procedury badawcze Planujemy duże, randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą (lewosimendan vs placebo), do którego zostaną włączeni pacjenci poddawani zabiegom kardiochirurgicznym (takim jak wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych, naprawa lub wymiana zastawek, wymiana aorty wstępującej…).

Badany lek będzie podawany na Oddziale Intensywnej Terapii przez 24-48 godzin, a pacjenci będą obserwowani aż do wypisu z OIT. Telefoniczna kontrola zostanie przeprowadzona po 30 dniach i po roku.

Randomizacja Pacjenci zostaną przydzieleni zgodnie ze scentralizowaną randomizacją opartą na wygenerowanej komputerowo liście liczb losowych (w zapieczętowanej, nieprzezroczystej kopercie), która będzie dostępna tylko na krótko przed przygotowaniem badanego leku. Dane będą zbierane przez przeszkolonych obserwatorów, którzy nie będą uczestniczyć w opiece nad pacjentem i nie będą świadomi podawanego leku. Randomizacja przeprowadzona w ostatnim dostępnym momencie zredukuje większość błędów systematycznych wraz z podwójną ślepotą badania.

Badania będą prowadzone na salach operacyjnych kardiochirurgii i oddziałach intensywnej terapii Włoskiego Szpitala Klinicznego. Te szpitale mają strukturę i wyposażenie do prowadzenia badań. Należy podkreślić, że badanie ma bardzo prosty schemat i że podawanie lewosimendanu w porównaniu z placebo będzie jedyną nierutynową częścią leczenia włączonych pacjentów. Wszyscy pacjenci włączeni do badania będą ściśle wspomagani przez wykwalifikowany personel oceniający wszystkie możliwe warianty kliniczne. Wszyscy będą rutynowo i inwazyjnie monitorowani.

Zgodnie z literaturą Lewosimendan będzie podawany w dawce początkowej 0,05 ug/kg/min (w zakresie od 0,05 do 0,2 ug/kg/min) przez 24-48 godzin (lub do wypisu z oddziału intensywnej terapii). Lewosimendan rozcieńcza się w następujący sposób: 1 ampułka 5 ml (2,5 mg/ml) w 100 ml 5% glukozy. Lewosimendan zostanie porównany metodą podwójnie ślepej próby losowej z placebo przygotowanym w następujący sposób: „Soluvit” ATC BO5XC (mieszanina witamin o żółtym zabarwieniu, nie do odróżnienia od badanego leku Lewosimendan) pół ampułki w 100 ml glukozy 5% Oba lewozymendan i placebo (soluvit) będą przechowywane w lodówce. Badany lek zostanie podany na sali operacyjnej lub na OIOM-ie.

Lek jest bezpieczny i został podany tysiącom pacjentów w ciągu ostatnich kilku lat. Pacjenci objęci tym protokołem to pacjenci wysokiego ryzyka poddawani zabiegom kardiochirurgicznym. Planowaliśmy powiadomić Ministerstwo o każdym działaniu niepożądanym bezpośrednio związanym z lekiem oraz władzom Szpitala o wszystkich zaobserwowanych zgonach. Powikłania (zdarzenia niepożądane), które często występują po operacjach kardiochirurgicznych, będą uważane za „postęp choroby” i nie będą zgłaszane władzom podczas badania, ale będą szybko dostępne i zostaną wymienione w wynikach ostatecznej wersji manuskryptu.

Pacjenci objęci tym badaniem otrzymają standardowe intensywne leczenie (znieczulenie ogólne, stymulacja, leki inotropowe, wentylacja mechaniczna, sedacja pooperacyjna, leki moczopędne, płyny dożylne, antybiotyki…). monitorowanie (inwazyjne ciśnienie tętnicze, elektrokardiogram, ośrodkowe ciśnienie żylne, pulsoksymetria, temperatura, gazometria krwi tętniczej) oraz częste rutynowe badania laboratoryjne. Wszyscy pacjenci otrzymają standardową premedykację, jeden cewnik dożylny o dużej średnicy i kaniulację tętnicy promieniowej przed wprowadzeniem do znieczulenia; Monitorowane będą również pulsoksymetria, 5 odprowadzeń EKG z automatyczną analizą odcinka ST, ośrodkowe ciśnienie żylne, kapnometrię i wydalanie moczu. Temperatura będzie monitorowana za pomocą sondy pęcherzowej lub rektalnej. Echokardiografia przezprzełykowa będzie stosowana podczas odstawiania CPB do celów klinicznych, ale dane nie będą rejestrowane. Indukcja znieczulenia zostanie przeprowadzona środkami ipnotycznymi i przeciwbólowymi oraz intubacją ustno-tchawiczą wspomaganą środkami zwiotczającymi mięśnie. Znieczulenie będzie podtrzymywane środkami dożylnymi lub wziewnymi. Nie będzie używana aprotynina. CPB zostanie przeprowadzony z instytucjonalnymi pakietami niestandardowymi. Ochronę mięśnia sercowego zapewnią rozwiązania do kardioplegii. Po operacji pacjenci zostaną przeniesieni na oddział intensywnej terapii (OIOM) i odłączeni od respiratora, gdy tylko staną się stabilni hemodynamicznie, bez większych krwawień, w stanie normotermicznym oraz po osiągnięciu odpowiedniego poziomu świadomości i kontroli bólu. Odstawienie od infuzji amin katecholowych będzie oparte na standardowych kryteriach hemodynamicznych. Wszyscy pacjenci otrzymają ulgę w bólu pooperacyjnym.

Decyzja o przeniesieniu pacjenta z OIT na oddział zostanie podjęta na podstawie następujących kryteriów: SpO2 >94% przy FiO2