左西孟旦在接受心脏手术的高危患者中的应用 (CHEETAH)

低心输出量综合征 (LCO) 是重症患者或接受大手术的患者的严重并发症，可导致多器官损伤，并具有显着的住院和长期发病率和死亡率，并延长住院时间。 在这种情况下，尽管重症监护治疗有所改善，但死亡率仍然高得令人痛苦，但幸存者的生活质量尚可。

没有正性肌力药物被证明对心力衰竭或大手术围手术期的结果有有益影响。 先前的研究和荟萃分析表明，接受“旧”正性肌力药物的患者死亡率会增加。 这项大型多中心随机安慰剂对照试验的原创性基于目前在低心输出量综合征或失代偿性心力衰竭危重患者中使用正性肌力药物的非循证医学。

有趣的是，钙增敏剂左西孟旦具有双重作用机制，可以部分解释为什么我们希望首次记录正性肌力药物在临床相关结果中的有益作用：通过与心肌肌钙蛋白 C 结合，它增强肌丝对钙的反应性，从而在不增加心肌耗氧量的情况下增加心肌收缩；此外，左西孟旦激活三磷酸腺苷依赖性钾通道，这是缺血和药理学心脏保护的重要介质。

最重要的是，这项试验的独创性将保留在主要研究者的最新知识中。 在发表了关于该主题的第一份荟萃分析并记录了该药物的心脏保护特性后，我们进行了进一步的荟萃分析，并首次记录了正性肌力药物可能对生存产生的有益影响。 即使我们将这个荟萃分析的初步结果提交给一个重要的会议，相对于其他不完全了解这些荟萃分析的重要结果的研究者，我们仍然具有“竞争优势”。

在第一项荟萃分析中，共有 139 名接受心脏手术的患者（5 项随机临床试验）被随机分配接受左西孟旦或现有最佳治疗。 我们观察到左西孟旦与 cTn 峰值释放显着降低相关（加权平均差 = 2.5 ng/dl [-3.86,-1.14]， p = 0.0003。） 并及时出院（加权平均差 = -1.38 天 [-2.78,0.03]， p = 0.05）。

第二项更更新的荟萃分析（来自 10 项随机对照研究的总共 440 名患者）也在心脏手术的特定环境中进行。 左西孟旦与术后死亡率显着降低相关（左西孟旦组 11/235 [4.7%] vs 对照组 26/205 [12.7%]，OR=0.38 [0.19-0.76]， 效果 p = 0.007， NNT=12）。

在第三项荟萃分析中，包括 3350 名接受左西孟旦（1893 名患者）或最佳可用治疗（1457 名患者）的心脏手术和心力衰竭患者，左西孟旦的使用与死亡率显着降低相关（333/1893 [17.6%]左西孟旦组 vs 对照组 326/1457 [22.4%]，OR=0.74 [0.62-0.89]， 效果 p = 0.001 NNT=21）。

应该强调的是，没有正性肌力药物被证明对心力衰竭或心脏手术的结果有有益影响。 相反，之前的研究和荟萃分析表明接受“旧”正性肌力药物的患者死亡率增加。

研究假设左西孟旦可以降低接受心脏手术的高危患者的死亡率

应该强调的是，我们计划在低心输出量综合征过程中“及早”治疗患者：如果射血分数 < 25%，则在手术开始时，对于那些需要高心输出量的患者，在体外循环后立即进行治疗在手术后 24 小时内出现初始低心输出量综合征的患者在脱机时和重症监护早期给予正性肌力药物）。

综上所述，本研究的原创性包括：

• 研究具有高死亡率的临床环境，其中所有先前研究的正性肌力药物都失败了

• 使用更新的循证医学（荟萃分析）作为背景和研究假设

  • 涉及那些将从心脏保护中获益更多的患者（那些患有早期低心输出量综合征的患者）
  • 使用不增加心肌耗氧量并具有药理学预处理作用的新型正性肌力药物 根据最近的一项荟萃​​分析，(1) 使用左西孟旦可降低心脏手术中的死亡率。 共同经验和进一步的荟萃分析还表明，这种药物有益的心脏保护作用也可以转化为减少重症监护和住院时间。 这可能会减少医院资源的使用，从而降低护理成本。 这种影响很重要，因为我们将选择性地招募死亡风险非常高的高危患者。 每位患者成本的降低也将是相关的。

这项随机、双盲研究的目的是确认上述荟萃分析的有希望的结果，并提供左西孟旦在接受心脏手术的危重患者中的特性的有效临床证据。

意大利每年进行 30,000 次心脏外科手术（全世界为 1,000,000 次）。 由于 2% 的普通人群和高达 20% 的高危亚群死亡率，我们估计每年有多达 150 名高危患者和 100 名低危患者（全世界总共 7.500 名）可以受益（生存），这要归功于这项研究的结果。

由于低心输出量综合征会延长重症监护和住院时间，每位患者的成本将显着降低。

研究程序 我们正在计划一项大型随机双盲临床试验（左西孟旦对比安慰剂），该试验将招募接受心脏手术（如冠状动脉旁路移植术、瓣膜修复或置换术、升主动脉置换术……）的患者。

研究药物将在重症监护室给药 24-48 小时，并观察患者直至 ICU 出院。 电话随访将在 30 天和一年后进行。

随机化 受试者将根据从计算机生成的随机数列表（在密封的不透明信封中）导出的集中随机化进行分配，该列表仅在研究药物制备前不久可用。 数据将由训练有素的观察员收集，他们不会参与患者护理并且对给药药物不知情。 在最后可用时刻进行的随机化将减少大多数偏差以及研究的双盲性。

该研究将在意大利教学医院的心脏外科手术室和重症监护室进行。 这家医院拥有进行研究的结构和设备。 应该强调的是，该研究的设计非常简单，左西孟旦与安慰剂的给药将是入组患者管理中唯一非常规的部分。 研究中包括的所有患者都将得到合格人员的严格协助，以评估所有可能的临床变异。 所有这些都将受到常规和侵入性监测。

根据文献，左西孟旦将以 0.05 ug/kg/min（范围为 0.05 至 0.2 ug/kg/min）的起始剂量给药 24-48 小时（或直至从重症监护室出院）。 左西孟旦将按如下方式稀释：1 安瓿 5 毫升（2.5 毫克/毫升）溶于 100 毫升 5% 葡萄糖中。 将以双盲随机方式将左西孟旦与如下制备的安慰剂进行比较：“Soluvit”ATC BO5XC（与研究药物左西孟旦无法区分的黄色维生素混合物）100 毫升葡萄糖中的半个安瓿 5% 左西孟旦安慰剂 (soluvit) 将保存在冰箱中。 研究药物将在手术室或 ICU 中开始使用。

该药物是安全的，在过去几年中已被用于数千名患者。 本协议中包括的患者是接受心脏手术的高危患者。 我们计划将与药物直接相关的任何不良反应通知卫生部，并通知医院当局所有观察到的死亡事件。 心脏手术后常见的并发症（不良事件）将被视为“疾病进展”，在研究期间不会向当局报告，但会及时提供并列在最终手稿的结果中。

纳入本研究的患者将接受标准强化治疗（全身麻醉、起搏、正性肌力药物、机械通气、术后镇静、利尿剂、静脉输液、抗生素……） 监测（有创动脉压、心电图、中心静脉压、脉搏血氧仪、体温、动脉血气）和频繁的常规实验室检查。 所有患者都将接受标准的术前用药，在诱导麻醉前将使用一根大口径静脉内导管和一根桡动脉插管；还将监测脉搏血氧仪、带自动 ST 段分析的 5 导联心电图、中心静脉压、二氧化碳测定法和尿量。 将使用膀胱或直肠探头监测温度。 经食管超声心动图将在 CPB 撤机时用于临床目的，但不会记录数据。 麻醉的诱导将通过肌肉松弛剂促进的 ipnotic 和镇痛药和经口气管插管进行。 麻醉将通过静脉内或挥发性药物维持。 不使用抑肽酶。 CPB 将使用机构定制包进行。 心脏停搏液将确保心肌保护。 手术后，患者将被转移到重症监护病房 (ICU) 并在血液动力学稳定、无大出血、体温正常、意识水平和疼痛控制达到适当水平后立即脱离呼吸机。 停止儿茶酚胺输注将以标准血液动力学标准为指导。 将为所有患者提供术后疼痛缓解。

将患者从 ICU 转移到病房的决定将基于以下标准： SpO2 >94% 在 FiO2