Levosimendan hos højrisikopatienter, der gennemgår hjertekirurgi (CHEETAH)

Low cardiac output syndrome (LCO'er) er en alvorlig komplikation hos kritisk syge patienter eller dem, der gennemgår større operationer, hvilket resulterer i flere organskader med betydelig hospitalsindlæggelse og langvarig morbiditet og dødelighed samt forlænget hospitalsophold. I denne situation er dødeligheden foruroligende høj på trods af forbedringer i intensivbehandlingen, men overlevende har en acceptabel livskvalitet.

Intet inotropt lægemiddel har nogensinde vist sig at have gavnlige virkninger på resultatet i tilfælde af hjertesvigt eller i den perioperative periode med større operationer. Tidligere undersøgelser og meta-analyser antydede en øget dødelighed hos patienter, der fik "gamle" inotrope lægemidler. Originaliteten af ​​dette store randomiserede, placebokontrollerede multicenterforsøg er baseret på den nuværende ikke-eviderede-baserede medicinbrug af inotrope midler hos kritisk syge patienter med lavt hjertevolumensyndrom eller med dekompenseret hjertesvigt.

Interessant nok har calciumsensibilisatoren levosimendan en dobbelt virkningsmekanisme, der til dels kan forklare, hvorfor vi forventer at dokumentere, for første gang, en gavnlig effekt af et inotropt middel i klinisk relevante resultater: ved at binde til hjertetroponin C, det øger myofilamentets reaktion på calcium og øger derved myokardiekontraktion uden at øge myokardieiltforbruget; desuden aktiverer levosimendan adenosintriphosphat-afhængige kaliumkanaler, som er vigtige mediatorer af iskæmisk og farmakologisk kardiobeskyttelse.

Vigtigst er det, at originaliteten af ​​dette forsøg forbliver i de vigtigste efterforskeres opdaterede viden. Efter at have offentliggjort en første metaanalyse om dette emne og dokumenteret de kardiobeskyttende egenskaber af dette lægemiddel, udførte vi yderligere metaanalyser og dokumenterede for første gang de mulige gavnlige virkninger på overlevelse af et inotropt middel. Selvom vi præsenterede de foreløbige resultater af denne metaanalyse for en vigtig kongres, har vi stadig en "konkurrencefordel" i forhold til andre efterforskere, som ikke er fuldt ud klar over de vigtige resultater af disse metaanalyser.

I den første metaanalyse blev i alt 139 patienter, der gennemgår hjertekirurgi (5 randomiserede kliniske forsøg), randomiseret til at modtage levosimendan eller bedst tilgængelige behandling. Vi observerede, at levosimendan var forbundet med en signifikant reduktion i cTn peak-frigivelse (vægtet gennemsnitlig forskel = 2,5 ng/dl [-3,86,-1,14], p = 0,0003.) og i tid til hospitalsudskrivning (vægtet gennemsnitlig forskel = -1,38 dage [-2,78,0,03], p = 0,05).

Den anden, mere opdaterede metaanalyse (i alt 440 patienter fra 10 randomiserede kontrollerede undersøgelser) blev også udført i den specifikke ramme for hjertekirurgi. Levosimendan var forbundet med en signifikant reduktion i postoperativ mortalitet (11/235 [4,7 %] i levosimendan-gruppen mod 26/205 [12,7 %] i kontrolarmen, OR=0,38 [0,19-0,76], p for effekt=0,007, NNT=12).

I den tredje metaanalyse, der omfattede 3350 hjertekirurgiske patienter og hjertesvigtspatienter, der fik levosimendan (1893 patienter) eller bedst tilgængelige behandling (1457 patienter), var brugen af ​​levosimendan forbundet med en signifikant reduktion i dødeligheden (333/1893 [17,6%] i levosimendan-gruppen vs. 326/1457 [22,4 %] i kontrolarmen, OR=0,74 [0,62-0,89], p for effekt=0,001 NNT=21).

Det skal understreges, at intet inotropt lægemiddel nogensinde har vist sig at have gavnlige virkninger på resultatet i forbindelse med hjertesvigt eller hjertekirurgi. Tværtimod tydede tidligere undersøgelser og metaanalyser på en øget dødelighed hos patienter, der fik "gamle" inotrope lægemidler.

Studiehypotesen er, at levosimendan kan reducere dødeligheden hos højrisikopatienter, der gennemgår hjertekirurgi

Det skal understreges, at vi planlægger at behandle patienter "tidligt" i forløbet af deres lavt hjertevolumensyndrom: i begyndelsen af ​​operationen i tilfælde af en ejektionsfraktion < 25 %, umiddelbart efter kardiopulmonal bypass hos de patienter, der har behov for høj doser inotrope lægemidler til fravænning og tidligt i intensivbehandlingen hos de patienter, som vil udvikle et initialt lavt hjertevolumensyndrom inden for 24 timer efter operationen).

Sammenfattende inkluderer originaliteten af ​​denne undersøgelse:

• studerer et klinisk miljø med en høj dødelighed, hvor alle tidligere undersøgte inotrope midler har fejlet

• bruge opdateret evidensbaseret medicin (meta-analyser) som baggrund og studiehypotese

  • involverer de patienter, der ville have mere gavn af hjertebeskyttelse (dem med et tidligt lavt hjertevolumensyndrom)
  • brug af et nyt inotropt middel, der ikke øger myokardiets iltforbrug, og som har farmakologiske prækonditionerende virkninger. Ifølge en nyere metaanalyse (1) reducerer brugen af ​​levosimendan dødeligheden ved hjertekirurgi. Fælles erfaring og yderligere metaanalyser tyder også på, at de gavnlige kardiobeskyttende virkninger af dette middel også kan udmønte sig i en reduceret intensiv pleje og hospitalsophold. Dette vil sandsynligvis resultere i et fald i brugen af ​​hospitalsressourcer og dermed i udgifterne til pleje. Denne effekt vil være vigtig, fordi vi selektivt vil indskrive højrisikopatienter, hvor risikoen for død er meget høj. Reduktion i omkostninger pr. patient vil også være relevant.

Formålet med denne randomiserede, dobbeltblindede undersøgelse er at bekræfte de lovende resultater af de ovennævnte metaanalyser og at give valide kliniske beviser på egenskaberne af levosimendan hos kritisk syge patienter, der gennemgår hjertekirurgi.

30.000 hjertekirurgiske indgreb udføres i Italien hvert år (og 1.000.000 i verden). Da dødeligheden i 2 % af den almindelige befolkning og op til 20 % i højrisikoundergrupperne, estimerer vi, at op til 150 højrisikopatienter om året og 100 lavrisikopatienter (samlet set 7.500 i verden) kunne gavne (overleve) årligt takket være resultaterne af denne undersøgelse.

Reduktion i omkostningerne pr. patient vil være slående, da lavt hjertevolumen-syndrom forlænger intensiv pleje og hospitalsophold.

Undersøgelsesprocedurer Vi planlægger et stort randomiseret dobbelt-blindt klinisk forsøg (levosimendan vs placebo), som vil inkludere patienter, der skal gennemgå hjertekirurgi (såsom koronararterie-bypass-transplantation, klapreparation eller -erstatning, ascenderende aorta-erstatning...).

Undersøgelseslægemidlet vil blive administreret på intensivafdelingen i 24-48 timer, og patienterne observeres indtil intensivafdelingen udskrives. Telefonisk opfølgning vil blive udført efter 30 dage og efter et år.

Randomisering Emner vil blive allokeret i henhold til en centraliseret randomisering afledt af en computergenereret liste med tilfældige tal (i en forseglet uigennemsigtig kuvert), som kun vil være tilgængelig kort før forberedelsen af ​​undersøgelseslægemidlet. Data vil blive indsamlet af uddannede observatører, som ikke vil deltage i patientbehandling og vil blive blindet for det administrerede lægemiddel. Randomiseringen, udført på det sidste tilgængelige tidspunkt, vil reducere de fleste skævheder sammen med undersøgelsens dobbeltblindhed.

Undersøgelsen vil blive udført på operationsstuer for hjertekirurgi og intensivafdelinger på det italienske undervisningshospital. Disse hospitaler har strukturen og udstyret til at udføre forskningen. Det skal understreges, at undersøgelsen har et meget simpelt design, og at administration af levosimendan versus placebo vil være den eneste ikke-rutinemæssige del af behandlingen af ​​de indskrevne patienter. Alle patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, vil blive nøje assisteret af kvalificeret personale, der vurderer alle mulige kliniske variationer. Alle vil blive overvåget rutinemæssigt og invasivt.

Ifølge litteraturen vil Levosimendan blive administreret med en startdosis på 0,05 ug/kg/min (spænder fra 0,05 til 0,2 ug/kg/min) i 24-48 timer (eller indtil udskrivelse fra intensivafdelingen). Levosimendan fortyndes som følger: 1 ampul på 5 ml (2,5 mg/ml) i 100 ml glucose 5%. Levosimendan vil blive sammenlignet på en dobbeltblind randomiseret måde med placebo fremstillet som følger: "Soluvit" ATC BO5XC (en blanding af vitaminer med en gul farve, der ikke kan skelnes fra undersøgelseslægemidlet Levosimendan) halv ampul i 100 ml glucose 5% Begge Levosimendan og placebo (soluvit) opbevares i køleskabet. Studielægemidlet vil blive startet på operationsstuen eller på intensivafdelingen.

Lægemidlet er sikkert og er blevet administreret til tusindvis af patienter i de sidste par år. Patienterne inkluderet i denne protokol er højrisikopatienter, der gennemgår hjertekirurgi. Vi planlagde at underrette ministeriet om enhver bivirkning, der var direkte relateret til stoffet, og til hospitalsmyndighederne om alle observerede dødsfald. De komplikationer (uønskede hændelser), der almindeligvis opstår efter hjertekirurgi, vil blive betragtet som "sygdomsprogression" og vil ikke blive rapporteret til myndighederne under undersøgelsen, men vil være straks tilgængelige og vil blive opført i resultaterne af det endelige manuskript.

Patienterne inkluderet i denne undersøgelse vil modtage en standard intensiv behandling (generel anæstesi, pacing, inotrope lægemidler, mekanisk ventilation, postoperativ sedation, diuretika, intravenøse væsker, antibiotika...) monitorering (invasivt arterielt tryk, elektrokardiogram, centralt venetryk, pulsoximetri, temperatur, arterielle blodgasser) og hyppig rutinemæssig laboratorieundersøgelse. Alle patienter vil modtage en standard præmedicinering, vil få et iv-kateter med stor boring og en radial arterie kanyleret før induktion af anæstesi; pulsoximetri, 5 aflednings-EKG med automatiseret ST-segmentanalyse, centralt venetryk, kapnometri og urinoutput vil også blive overvåget. Temperaturen vil blive overvåget med en blære- eller rektalsonde. Transesophageal ekkokardiografi vil blive brugt ved CPB-fravænning til kliniske formål, men dataene vil ikke blive registreret. Induktion af anæstesi vil blive udført med ipnotiske og analgetika og orotracheal intubation lettet af muskelafslappende midler. Anæstesi vil blive opretholdt med intravenøse eller flygtige midler. Der vil ikke blive brugt aprotinin. CPB vil blive udført med institutionelle brugerdefinerede pakker. Myokardiebeskyttelse vil blive sikret af kardioplegiopløsninger. Efter operationen vil patienterne blive overført til intensivafdelingen (ICU) og vænnet fra ventilatoren, så snart de var hæmodynamisk stabile uden større blødninger, normotermisk, og tilstrækkelige niveauer af bevidsthed og smertekontrol vil blive opnået. Fravænning fra katekolamininfusionen vil blive styret af standard hæmodynamiske kriterier. Postoperativ smertelindring vil blive ydet til alle patienter.

Beslutningen om at overføre patienten fra ICU til afdelingen vil være baseret på disse kriterier: SpO2 >94 % ved en FiO2