Levosimendán en pacientes de alto riesgo sometidos a cirugía cardiaca (CHEETAH)

El síndrome de bajo gasto cardíaco (LCO, por sus siglas en inglés) es una complicación grave en pacientes críticamente enfermos o sometidos a cirugía mayor, que resulta en daño de múltiples órganos con una morbilidad y mortalidad hospitalaria y a largo plazo significativas, así como una estancia hospitalaria prolongada. En este entorno, la tasa de mortalidad es alarmantemente alta a pesar de las mejoras en el tratamiento de cuidados intensivos, pero los sobrevivientes tienen una calidad de vida aceptable.

Ningún fármaco inotrópico ha demostrado nunca tener efectos beneficiosos sobre el resultado en el contexto de la insuficiencia cardíaca o en el período perioperatorio de una cirugía mayor. Estudios previos y metanálisis sugirieron una mayor mortalidad en pacientes que recibían fármacos inotrópicos "antiguos". La originalidad de este gran ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo se basa en el uso actual de fármacos inotrópicos sin base científica en pacientes en estado crítico con síndrome de gasto cardíaco bajo o con insuficiencia cardíaca descompensada.

Curiosamente, el sensibilizador de calcio levosimendan tiene un doble mecanismo de acción que podría explicar, en parte, por qué esperamos documentar, por primera vez, un efecto beneficioso de un agente inotrópico en resultados clínicamente relevantes: al unirse a la troponina C cardíaca, aumenta la capacidad de respuesta de los miofilamentos al calcio, lo que aumenta la contracción del miocardio sin aumentar el consumo de oxígeno del miocardio; además, el levosimendán activa los canales de potasio dependientes del trifosfato de adenosina, que son importantes mediadores de la cardioprotección isquémica y farmacológica.

Lo que es más importante, la originalidad de este ensayo permanecerá en el conocimiento actualizado de los investigadores principales. Después de publicar un primer metanálisis sobre este tema y documentar las propiedades cardioprotectoras de este fármaco, realizamos más metanálisis y documentamos, por primera vez, los posibles efectos beneficiosos sobre la supervivencia de un agente inotrópico. Incluso si presentamos los resultados preliminares de este metanálisis en un congreso importante, todavía tenemos una "ventaja competitiva" con respecto a otros investigadores que no conocen completamente los importantes resultados de estos metanálisis.

En el primer metanálisis, un total de 139 pacientes sometidos a cirugía cardíaca (5 ensayos clínicos aleatorizados) fueron aleatorizados para recibir levosimendán o el mejor tratamiento disponible. Observamos que levosimendán se asoció con una reducción significativa en la liberación máxima de cTn (diferencia de medias ponderada = 2,5 ng/dl [-3,86, -1,14], p = 0,0003.) y en el tiempo hasta el alta hospitalaria (diferencia de medias ponderada = -1,38 días [-2,78; 0,03], p = 0,05).

El segundo metanálisis más actualizado (un total de 440 pacientes de 10 estudios controlados aleatorios) también se realizó en el ámbito específico de la cirugía cardíaca. Levosimendán se asoció con una reducción significativa de la mortalidad posoperatoria (11/235 [4,7 %] en el grupo de levosimendán frente a 26/205 [12,7 %] en el grupo de control, OR=0,38 [0,19-0,76], p para efecto=0.007, NNT=12).

En el tercer metanálisis, que incluyó a 3350 pacientes con cirugía cardíaca e insuficiencia cardíaca que recibieron levosimendan (1893 pacientes) o el mejor tratamiento disponible (1457 pacientes), el uso de levosimendan se asoció con una reducción significativa de la mortalidad (333/1893 [17,6%] en el grupo levosimendan vs 326/1457 [22,4%] en el brazo control, OR=0,74 [0,62-0,89], p para efecto=0.001 NNT=21).

Debe subrayarse que nunca se ha demostrado que ningún fármaco inotrópico tenga efectos beneficiosos sobre el resultado en el contexto de la insuficiencia cardíaca o la cirugía cardíaca. Por el contrario, estudios previos y metanálisis sugirieron una mayor mortalidad en pacientes que recibían fármacos inotrópicos "antiguos".

La hipótesis del estudio es que el levosimendán puede reducir la mortalidad en pacientes de alto riesgo sometidos a cirugía cardíaca

Cabe destacar que estamos planeando tratar a los pacientes "tempranamente" en el curso de su síndrome de bajo gasto cardíaco: al inicio de la cirugía en caso de una fracción de eyección < 25%, inmediatamente después del bypass cardiopulmonar en aquellos pacientes que necesitan alta dosis de fármacos inotrópicos para el destete, y al principio de la unidad de cuidados intensivos en aquellos pacientes que desarrollarán un síndrome de bajo gasto cardíaco inicial dentro de las 24 horas posteriores a la cirugía).

En resumen, la originalidad de este estudio incluye:

• estudiar un entorno clínico con una alta tasa de mortalidad donde todos los agentes inotrópicos previamente estudiados han fallado

• utilizando medicina basada en evidencia actualizada (meta-análisis) como antecedentes e hipótesis de estudio

  • involucrando a aquellos pacientes que se beneficiarían más de la protección cardíaca (aquellos con un síndrome temprano de gasto cardíaco bajo)
  • usando un nuevo agente inotrópico que no aumenta el consumo de oxígeno del miocardio y que tiene efectos de preacondicionamiento farmacológico Según un metaanálisis reciente, (1) el uso de levosimendán reduce la mortalidad en cirugía cardíaca. La experiencia común y otros metanálisis también sugieren que los efectos cardioprotectores beneficiosos de este agente también podrían traducirse en una reducción de la estancia hospitalaria y de cuidados intensivos. Es probable que esto resulte en una disminución en el uso de los recursos del hospital y, por lo tanto, en el costo de la atención. Este efecto será importante porque reclutaremos selectivamente a pacientes de alto riesgo en los que el riesgo de muerte es muy alto. La reducción del costo por paciente también será relevante.

El objetivo de este estudio aleatorizado, doble ciego, es confirmar los prometedores resultados de los metanálisis citados anteriormente y proporcionar evidencia clínica válida sobre las propiedades del levosimendán en pacientes críticos sometidos a cirugía cardíaca.

Cada año se realizan 30.000 intervenciones quirúrgicas cardíacas en Italia (y 1.000.000 en el mundo). Dado que la mortalidad es del 2% de la población general y hasta del 20% en los subgrupos de alto riesgo, estimamos que hasta 150 pacientes de alto riesgo por año y 100 pacientes de bajo riesgo (en total 7.500 en el mundo) podrían beneficiarse (sobrevivir) anualmente gracias a los resultados de este estudio.

La reducción del coste por paciente será llamativa, ya que el síndrome de bajo gasto cardíaco prolonga la estancia en cuidados intensivos y en el hospital.

Procedimientos del estudio Estamos planificando un gran ensayo clínico aleatorizado doble ciego (levosimendán frente a placebo) que inscribirá a pacientes sometidos a cirugía cardíaca (como injerto de derivación de la arteria coronaria, reparación o reemplazo valvular, reemplazo de la aorta ascendente...).

El fármaco del estudio se administrará en la Unidad de Cuidados Intensivos durante 24-48 horas y los pacientes estarán en observación hasta el alta de la UCI. Se realizará seguimiento telefónico a los 30 días y al año.

Aleatorización Los sujetos se asignarán de acuerdo con una aleatorización centralizada derivada de una lista de números aleatorios generada por computadora (en un sobre opaco sellado) que estará disponible poco antes de la preparación del fármaco del estudio. Los datos serán recopilados por observadores capacitados que no participarán en la atención del paciente y no conocerán el fármaco administrado. La aleatorización, realizada en el último momento disponible, reducirá la mayoría de los sesgos junto con el doble ciego del estudio.

El estudio se llevará a cabo en quirófanos de cirugía cardíaca y unidades de cuidados intensivos del Hospital Universitario Italiano. Estos hospitales cuentan con la estructura y el equipamiento para realizar la investigación. Cabe subrayar que el estudio tiene un diseño muy simple y que la administración de levosimendan versus placebo será la única parte no rutinaria del manejo de los pacientes incluidos. Todos los pacientes incluidos en el estudio serán estrictamente asistidos por personal cualificado valorando todas las posibles variaciones clínicas. Todos ellos serán monitorizados de forma rutinaria e invasiva.

Según la literatura, Levosimendán se administrará a una dosis inicial de 0,05 ug/kg/min (rango de 0,05 a 0,2 ug/kg/min) durante 24-48 horas (o hasta el alta de la unidad de cuidados intensivos). Levosimendán se diluirá de la siguiente manera: 1 ampolla de 5 ml (2,5 mg/ml) en 100 ml de glucosa al 5%. Levosimendán se comparará de forma aleatoria doble ciego con placebo preparado de la siguiente manera: "Soluvit" ATC BO5XC (una mezcla de vitaminas con un color amarillo que es indistinguible del fármaco del estudio Levosimendán) media ampolla en 100 ml de glucosa al 5% Ambos Levosimendán y el placebo (soluvit) se mantendrán en el frigorífico. El fármaco del estudio se iniciará en el quirófano o en la UCI.

El fármaco es seguro y ha sido administrado a miles de pacientes en los últimos años. Los pacientes incluidos en este protocolo son pacientes de alto riesgo sometidos a cirugía cardiaca. Teníamos previsto notificar al Ministerio cualquier reacción adversa directamente relacionada con el fármaco ya las autoridades del Hospital toda muerte observada. Las complicaciones (eventos adversos) que comúnmente ocurren después de la cirugía cardíaca se considerarán "progresión de la enfermedad" y no se informarán a las autoridades durante el estudio, pero estarán disponibles de inmediato y se incluirán en los resultados del manuscrito final.

Los pacientes incluidos en este estudio recibirán un tratamiento intensivo estándar (anestesia general, marcapasos, fármacos inotrópicos, ventilación mecánica, sedación postoperatoria, diuréticos, fluidos intravenosos, antibióticos….) monitorización (presión arterial invasiva, electrocardiograma, presión venosa central, oximetría de pulso, temperatura, gases en sangre arterial) y exámenes de laboratorio frecuentes y rutinarios. Todos los pacientes recibirán una premedicación estándar, tendrán un catéter intravenoso de gran calibre y una arteria radial canulada antes de la inducción de la anestesia; También se controlará la oximetría de pulso, el ECG de 5 derivaciones con análisis automatizado del segmento ST, la presión venosa central, la capnometría y la diuresis. La temperatura se controlará con una sonda vesical o rectal. La ecocardiografía transesofágica se utilizará en el destete de la CEC con fines clínicos, pero los datos no se registrarán. La inducción de la anestesia se realizará con ipnóticos y analgésicos y la intubación orotraqueal facilitada por relajantes musculares. La anestesia se mantendrá con agentes intravenosos o volátiles. No se utilizará aprotinina. El CPB se realizará con packs personalizados institucionales. La protección del miocardio estará garantizada por soluciones de cardioplejía. Después de la cirugía, los pacientes serán trasladados a la unidad de cuidados intensivos (UCI) y desconectados del ventilador tan pronto como estén hemodinámicamente estables sin sangrado mayor, normotérmicos y se alcancen niveles adecuados de conciencia y control del dolor. El destete de la infusión de catecolaminas se guiará por los criterios hemodinámicos estándar. Se proporcionará alivio del dolor postoperatorio a todos los pacientes.

La decisión de trasladar al paciente de la UCI a la sala se basará en estos criterios: SpO2 >94 % a una FiO2