넌센스 돌연변이 메틸말론산혈증에 대한 아탈루렌
2020년 6월 22일 업데이트: PTC Therapeutics
넌센스 돌연변이 Methylmalonic Acidemia에 대한 경구 치료제로서 Ataluren(PTC124®)의 2상 연구
메틸말론산혈증(MMA)은 미토콘드리아 효소 메틸말로닐-CoA 뮤타제(MCM) 유전자 또는 아데노실코발라민(AdoCbl) 유전자 중 하나의 돌연변이로 인해 발생하는 희귀 유전 질환입니다.
이러한 단백질이 부족하면 혈액, 소변 및 기타 조직에서 메틸말론산(MMacid)의 독성 상승이 발생합니다.
넌센스(조기 종료 코돈) 돌연변이라고 하는 특정 유형의 돌연변이는 MCM 유전자에 돌연변이가 있는 참가자의 약 5%~20%, 돌연변이가 있는 참가자의 약 20%~>50%에서 질병의 원인입니다. AdoCbl 유전자 중 하나에서.
아탈루렌은 조기 정지 코돈의 효과를 극복하는 역할을 하는 경구 투여 연구용 약물로 잠재적으로 기능성 MCM/AdoCbl 생산을 가능하게 합니다.
이 연구는 넌센스 돌연변이로 인한 MMA 참가자의 아탈루렌의 안전성과 활성을 평가하는 2a상 시험입니다.
이 연구의 주요 목적은 아탈루렌이 MMacid 수준을 안전하게 감소시킬 수 있는지 여부를 이해하는 것입니다.
연구 개요
상세 설명
이 연구에서 무의미한 돌연변이로 인한 MMA 참가자는 ataluren이라는 조사 약물을 투여받게 됩니다.
참가자가 연구에 대한 자격이 있는지 결정하기 위한 평가 절차는 약물 투여 시작 전 14일 이내에 수행됩니다.
연구에 등록하기로 선택한 적격 참가자는 2개의 약물 투여 및 후속 조치 기간에 참여하게 됩니다.
첫 번째 기간 동안 아탈루렌은 28일 동안 5mg/kg(아침), 5mg/kg(정오) 및 10mg/kg(저녁)의 용량으로 하루 3회 식사와 함께 복용합니다. ; 그런 다음 ataluren없이 약 21 일의 간격이 있습니다.
두 번째 기간 내에 아탈루렌은 28일 동안 10mg/kg(아침), 10mg/kg(정오), 20mg/kg(저녁)의 용량으로 하루 3회 식사와 함께 복용합니다. 그런 다음 ataluren없이 약 14 일의 간격이 있습니다.
연구 기간 동안 아탈루렌 활성, 안전성 및 약동학을 평가하고 혈액 및 소변의 MMacid 수치를 주기적으로 측정합니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
11
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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Duesseldorf, 독일
- University Children's Hospital
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Antwerp, 벨기에
- ZNA Queen Paola Child Hospital and Provincial Centre for Metabolic Disorders
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Zürich, 스위스
- University Children's Hospital
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London, 영국
- Great Ormand Street Hospital
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Milan, 이탈리아
- Istituti Clinici di Perfezionamento, Milano
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Naples, 이탈리아
- Federico II University
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Padova, 이탈리아
- University Hospital, Department of Pediatrics
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Lyon, 프랑스
- Hôpital Edouard Herriot
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Paris, 프랑스
- Necker-Enfants Malades Hospital
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
2년 이상 (성인, OLDER_ADULT, 어린이)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
주요 포함 기준:
- 서면 동의서 제공 능력(해당되는 경우 부모/보호자 동의)/동의(해당되는 경우)
- 연령 ≥2세
- 특징적인 임상 증상 또는 징후 및 상승된 혈장 MMAcid 수준(>0.27 마이크로몰/리터(umol/L))의 존재에 근거한 메틸말론산혈증(MMA)의 표현형 증거
- 뮤타제(mut), 코발라민 A(cblA) 또는 코발라민 B(cblB) 유전자의 적어도 1개의 대립유전자에 난센스 돌연변이의 존재
- 사구체 여과율 ≥30밀리리터(mL)/분/1.73 제곱미터(m^2), 혈청 아미노트랜스퍼라제 값 ≤2.5* 정상 상한, 혈청 빌리루빈 ≤1.5* 정상 상한, 혈장 부신피질자극(ACTH) 정상 한계 내
- 예정된 방문, 약물 투여 계획, 연구 제한 및 연구 절차를 준수할 의향 및 능력
주요 배제 기준:
- 연구 약물의 성분 또는 부형제에 대해 알려진 과민성
- 실험실 평가 스크리닝 시작 전 2개월 이내에 MMA에 대한 만성 치료의 모든 변경
- 스크리닝 실험실 평가 시작 전 1개월 이내에 대사성 대상부전의 에피소드
- 장기 이식의 역사
- 신장 기능 장애에 대한 지속적인 투석
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: NA
- 중재 모델: 단일_그룹
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 아탈루렌
주기 1: Ataluren 치료는 5mg/kg(아침), 5mg/kg(정오) 및 10mg/kg(저녁)의 용량으로 28일 동안 식사와 함께 하루 3회 복용합니다. 그런 다음 치료 없이 21일에서 최대 42일의 간격이 있습니다. 주기 2: Ataluren 치료는 10mg/kg(아침), 10mg/kg(정오) 및 20mg/kg(저녁)의 용량으로 28일 동안 식사와 함께 하루 3회 복용합니다. 그런 다음 치료 없이 14일의 간격이 있습니다. |
아탈루렌은 물과 섞일 수 있는 바닐라 향 분말로 제공됩니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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혈장 메틸말론산(MMacid) 수치
기간: 주기 1 및 2의 기준선 및 28일 및 29일(마지막 투약일)
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정상 혈장 MMacid 수준은 <0.27마이크로몰/리터(umol/L)입니다.
MMacid 수치에 대한 혈장 샘플은 2~4시간 금식 후 수집되었습니다.
혈장 MMacid 수준은 표준 가스 크로마토그래피/질량 분광법(GC/MS) 안정 동위원소 희석법으로 측정했습니다.
각 주기에서 기준선 및 치료 종료 시점(28일 및 29일[투약 마지막 날])에서 혈장 MMacid 수준의 개별 참가자 값을 기록했습니다.
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주기 1 및 2의 기준선 및 28일 및 29일(마지막 투약일)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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요로 MMacid 수준
기간: 주기 1 및 2의 기준선 및 28일 및 29일(마지막 투약일)
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정상적인 소변 MMacid 수치는 <4 밀리몰/몰(mmol/mol) 크레아티닌입니다.
MMacid 수치에 대한 소변 샘플은 2~4시간 금식 후 수집되었습니다.
소변 MMacid 수치는 표준 GC/MS 안정 동위원소 희석법으로 측정했습니다.
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주기 1 및 2의 기준선 및 28일 및 29일(마지막 투약일)
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혈장 프로피오닐카르니틴 수치
기간: 주기 1 및 2의 기준선 및 28일 및 29일(마지막 투약일)
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프로피오닐카르니틴 수준에 대한 혈장 샘플을 평가하여 질병 활성도를 검출했습니다.
가스 크로마토그래피 및 LC/MS-MS를 사용하여 프로피오닐카르니틴의 수준을 측정하였다.
프로피오닐카르니틴 값의 증가는 더 큰 질병 활동을 나타냅니다.
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주기 1 및 2의 기준선 및 28일 및 29일(마지막 투약일)
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소변 메틸시트르산 수치
기간: 주기 1 및 2의 기준선 및 28일 및 29일(마지막 투약일)
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질병 활동을 감지하기 위해 소변 메틸시트르산 수치를 평가했습니다.
메틸시트르산 값의 증가는 더 큰 질병 활동을 나타냅니다.
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주기 1 및 2의 기준선 및 28일 및 29일(마지막 투약일)
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부작용(AE)이 있는 참가자 수
기간: 112일까지 기준선(연구 종료 후속 조치)
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AE는 임상 연구를 수행하는 동안 중증도가 발생하거나 악화되고 연구 약물과 반드시 인과 관계가 있는 것은 아닌 뜻밖의 의학적 사건으로 정의되었습니다.
중증도는 경증, 중등도 및 중증의 척도로 조사관에 의해 평가되었으며, 중증은 일상적인 활동을 방해하는 AE로 평가되었습니다.
치료에 대한 AE의 관계는 연구자에 의해 결정되었다.
심각한 AE에는 사망, 생명을 위협하는 AE, 입원 환자 입원 또는 기존 입원의 연장, 지속적이거나 상당한 장애 또는 무능력, 선천적 기형 또는 선천적 결함, 또는 참가자를 위험에 빠뜨리고 이전의 질병을 예방하기 위해 의료 개입이 필요한 중요한 의학적 사건이 포함됩니다. 심각한 결과를 나열했습니다.
인과관계에 관계없이 기타 심각하지 않은 AE 및 모든 심각한 AE의 요약은 보고된 AE 섹션에 있습니다.
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112일까지 기준선(연구 종료 후속 조치)
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잠재적으로 임상적으로 중요한 실험실(혈액학 및 생화학) 비정상 결과가 있는 참가자 수
기간: 112일까지 기준선(연구 종료 후속 조치)
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CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 심각도 등급(1등급[가벼움], 2등급[중등도], 3등급[심각], 4등급[생명을 위협함] 또는 5등급[치명적])에 따라 등급이 매겨진 혈액학 및 생화학 데이터 ]).
생명을 위협하는(4등급) 또는 심각한(3등급) 검사실 이상은 임상적으로 유의한 것으로 간주되었습니다.
재발성 또는 지속성 중등도(등급 2) 이상도 특정 상황에서 임상적으로 유의한 것으로 간주되었습니다.
혈액학 평가: 백혈구 수와 감별, 헤모글로빈, 헤마토크리트, 기타 적혈구 매개변수 및 혈소판 수.
생화학 평가: 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 혈액 요소 질소, 크레아티닌, 마그네슘, 칼슘, 인, 요산, 포도당, 총 단백질, 알부민, 빌리루빈(직접 및 간접), 아스파르테이트 아미노전이효소, 알라닌 아미노전이효소, 글루타밀 전이효소, 크레아틴 키나제, 락테이트 탈수소효소, 알칼리성 포스파타제, 총 콜레스테롤 및 트리글리세리드.
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112일까지 기준선(연구 종료 후속 조치)
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대사성 보상 부전 에피소드가 있는 참가자 수
기간: 112일까지 기준선(연구 종료 후속 조치)
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대사성 대상부전 에피소드는 대사성 산증 및 고암모니아혈증과 관련된 구토, 근긴장저하 및 의식 변화를 특징으로 합니다.
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112일까지 기준선(연구 종료 후속 조치)
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연구 치료를 준수하는 참가자 수
기간: 주기 1 및 2의 29일까지 기준선
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각 참가자에 대해 순응도는 참가자가 연구 기간(1주기 및 2주기 모두) 동안 복용했어야 하는 양과 비교하여 실제로 복용한 약물의 비율로 설명되었습니다.
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주기 1 및 2의 29일까지 기준선
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아탈루렌 플라즈마 노출
기간: 사이클 1 및 2의 0일에 기준선[0(투약 전), 오전 투여량 투여 후 1, 2, 3 및 4시간 및 정오 투여량의 0(투약 전)]; 사이클 1 및 2의 28일 [0(투약 전), 아침, 정오 및 저녁 투여 후 1, 2, 3 및 4시간]
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탠덤 질량 분광법(HPLC-MS-MS)을 갖춘 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하는 검증된 정량 방법을 사용하여 변하지 않은 아탈루렌의 혈장 농도를 결정했습니다.
기준선 및 28일째에 수집된 모든 아탈루렌 혈장 농도 총계의 중앙값 및 전체 범위가 보고됩니다.
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사이클 1 및 2의 0일에 기준선[0(투약 전), 오전 투여량 투여 후 1, 2, 3 및 4시간 및 정오 투여량의 0(투약 전)]; 사이클 1 및 2의 28일 [0(투약 전), 아침, 정오 및 저녁 투여 후 1, 2, 3 및 4시간]
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Welch EM, Barton ER, Zhuo J, Tomizawa Y, Friesen WJ, Trifillis P, Paushkin S, Patel M, Trotta CR, Hwang S, Wilde RG, Karp G, Takasugi J, Chen G, Jones S, Ren H, Moon YC, Corson D, Turpoff AA, Campbell JA, Conn MM, Khan A, Almstead NG, Hedrick J, Mollin A, Risher N, Weetall M, Yeh S, Branstrom AA, Colacino JM, Babiak J, Ju WD, Hirawat S, Northcutt VJ, Miller LL, Spatrick P, He F, Kawana M, Feng H, Jacobson A, Peltz SW, Sweeney HL. PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations. Nature. 2007 May 3;447(7140):87-91. doi: 10.1038/nature05756. Epub 2007 Apr 22.
- Hirawat S, Welch EM, Elfring GL, Northcutt VJ, Paushkin S, Hwang S, Leonard EM, Almstead NG, Ju W, Peltz SW, Miller LL. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of PTC124, a nonaminoglycoside nonsense mutation suppressor, following single- and multiple-dose administration to healthy male and female adult volunteers. J Clin Pharmacol. 2007 Apr;47(4):430-44. doi: 10.1177/0091270006297140.
유용한 링크
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2010년 7월 19일
기본 완료 (실제)
2011년 11월 3일
연구 완료 (실제)
2011년 11월 3일
연구 등록 날짜
최초 제출
2010년 6월 7일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2010년 6월 8일
처음 게시됨 (추정)
2010년 6월 10일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2020년 7월 7일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2020년 6월 22일
마지막으로 확인됨
2020년 6월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- PTC124-GD-012-MMA
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