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Ataluren per l'acidemia metilmalonica della mutazione senza senso

22 giugno 2020 aggiornato da: PTC Therapeutics

Uno studio di fase 2 su Ataluren (PTC124®) come trattamento orale per l'acidemia metilmalonica con mutazione nonsenso

L'acidemia metilmalonica (MMA) è una rara malattia genetica causata da mutazioni nel gene dell'enzima mitocondriale metilmalonil-CoA mutasi (MCM) o in uno dei geni dell'adenosilcobalamina (AdoCbl). La mancanza di queste proteine ​​provoca aumenti tossici di acido metilmalonico (MMacid) nel sangue, nelle urine e in altri tessuti. Un tipo specifico di mutazione, chiamata mutazione senza senso (codone di arresto prematuro), è la causa della malattia in circa il 5-20% dei partecipanti con mutazioni nel gene MCM e in circa il 20-50% dei partecipanti con mutazioni in uno dei geni AdoCbl. Ataluren è un farmaco sperimentale somministrato per via orale che agisce per superare gli effetti del codone di stop prematuro, consentendo potenzialmente la produzione di MCM/AdoCbl funzionale. Questo studio è uno studio di fase 2a che valuta la sicurezza e l'attività di ataluren nei partecipanti con MMA a causa di una mutazione senza senso. Lo scopo principale di questo studio è capire se ataluren può ridurre in modo sicuro i livelli di acido MM.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

In questo studio, ai partecipanti con MMA a causa di una mutazione senza senso verrà somministrato un farmaco sperimentale chiamato ataluren. Le procedure di valutazione per determinare se un partecipante si qualifica per lo studio verranno eseguite entro 14 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco. I partecipanti idonei che scelgono di iscriversi allo studio parteciperanno quindi a 2 periodi di somministrazione del farmaco e di follow-up. Entro il primo periodo, ataluren verrà assunto 3 volte al giorno durante i pasti per 28 giorni a dosi di 5 milligrammi/kg (mg/kg) (mattina), 5 mg/kg (mezzogiorno) e 10 mg/kg (sera) ; ci sarà quindi un intervallo di circa 21 giorni senza ataluren. Entro il secondo periodo, ataluren verrà assunto 3 volte al giorno durante i pasti per 28 giorni a dosi di 10 mg/kg (mattina), 10 mg/kg (mezzogiorno) e 20 mg/kg (sera); ci sarà quindi un intervallo di circa 14 giorni senza ataluren. Durante lo studio, verranno valutate l'attività, la sicurezza e la farmacocinetica di ataluren e verranno misurati periodicamente i livelli di MMacid nel sangue e nelle urine.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

11

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Belgio
      • Antwerp, Belgio
        • ZNA Queen Paola Child Hospital and Provincial Centre for Metabolic Disorders
  • Francia
      • Lyon, Francia
        • Hôpital Edouard Herriot
      • Paris, Francia
        • Necker-Enfants Malades Hospital
  • Germania
      • Duesseldorf, Germania
        • University Children's Hospital
  • Italia
      • Milan, Italia
        • Istituti Clinici di Perfezionamento, Milano
      • Naples, Italia
        • Federico II University
      • Padova, Italia
        • University Hospital, Department of Pediatrics
  • Regno Unito
      • London, Regno Unito
        • Great Ormand Street Hospital
  • Svizzera
      • Zürich, Svizzera
        • University Children's Hospital

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

2 anni e precedenti (ADULTO, ANZIANO_ADULTO, BAMBINO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Principali criteri di inclusione:

  • Capacità di fornire il consenso informato scritto (consenso dei genitori/tutori se applicabile)/assenso (se applicabile)
  • Età ≥2 anni
  • Evidenza fenotipica di acidemia metilmalonica (MMA) basata sulla presenza di sintomi o segni clinici caratteristici e un livello elevato di acido MM nel plasma (>0,27 micromoli/litro (umol/L)
  • Presenza di una mutazione senza senso in almeno 1 allele del gene mutasi (mut), Cobalamina A (cblA) o Cobalamina B (cblB)
  • Velocità di filtrazione glomerulare ≥30 millilitri (mL)/minuto/1,73 metri quadrati (m^2), valori di aminotransferasi sierica ≤2,5*limite superiore della norma, bilirubina sierica ≤1,5*limite superiore della norma, adrenocorticotropo plasmatico (ACTH) entro i limiti normali
  • Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, le restrizioni dello studio e le procedure dello studio

Principali criteri di esclusione:

  • Ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli ingredienti o eccipienti del farmaco in studio
  • Qualsiasi modifica del trattamento cronico per MMA entro 2 mesi prima dell'inizio delle valutazioni di laboratorio di screening
  • Episodio di scompenso metabolico entro 1 mese prima dell'inizio delle valutazioni di laboratorio di screening
  • Storia del trapianto di organi
  • Dialisi in corso per disfunzione renale

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: Ataluren

Ciclo 1: il trattamento con Ataluren verrà assunto 3 volte al giorno durante i pasti per 28 giorni a dosi di 5 mg/kg (mattina), 5 mg/kg (mezzogiorno) e 10 mg/kg (sera); ci sarà quindi un intervallo di 21 fino a 42 giorni senza trattamento.

Ciclo 2: il trattamento con Ataluren verrà assunto 3 volte al giorno durante i pasti per 28 giorni a dosi di 10 mg/kg (mattina), 10 mg/kg (mezzogiorno) e 20 mg/kg (sera); ci sarà quindi un intervallo di 14 giorni senza trattamento.
Droga: Ataluren
Ataluren verrà fornito sotto forma di polvere al gusto di vaniglia da miscelare con acqua.
Altri nomi:
  • PTC124

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Livelli plasmatici di acido metilmalonico (MMacid).
Lasso di tempo: Basale e Giorno 28 e Giorno 29 (ultimo giorno di somministrazione) dei Cicli 1 e 2
Il normale livello plasmatico di acido MM è <0,27 micromoli/litro (umol/L). I campioni di plasma per i livelli di acido MM sono stati raccolti dopo un digiuno da 2 a 4 ore. I livelli plasmatici di acido MM sono stati misurati mediante un metodo standard di diluizione di isotopi stabili mediante gascromatografia/spettroscopia di massa (GC/MS). Sono stati registrati i valori dei singoli partecipanti nei livelli plasmatici di acido MM al basale e alla fine del trattamento (giorno 28 e giorno 29 [ultimo giorno di somministrazione]) in ogni ciclo.
Basale e Giorno 28 e Giorno 29 (ultimo giorno di somministrazione) dei Cicli 1 e 2

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Livelli di acidità urinaria
Lasso di tempo: Basale e Giorno 28 e Giorno 29 (ultimo giorno di somministrazione) dei Cicli 1 e 2
Il normale livello di acido MM nelle urine è <4 millimoli/mole (mmol/mol) di creatinina. I campioni urinari per i livelli di acido MM sono stati raccolti dopo un digiuno da 2 a 4 ore. I livelli di acido MM nelle urine sono stati misurati con un metodo standard di diluizione di isotopi stabili GC/MS.
Basale e Giorno 28 e Giorno 29 (ultimo giorno di somministrazione) dei Cicli 1 e 2
Livelli plasmatici di propionilcarnitina
Lasso di tempo: Basale e Giorno 28 e Giorno 29 (ultimo giorno di somministrazione) dei Cicli 1 e 2
I campioni di plasma per i livelli di propionilcarnitina sono stati valutati per rilevare l'attività della malattia. Il livello di propionilcarnitina è stato misurato mediante gascromatografia e LC/MS-MS. Un aumento dei valori di propionilcarnitina indica una maggiore attività della malattia.
Basale e Giorno 28 e Giorno 29 (ultimo giorno di somministrazione) dei Cicli 1 e 2
Livelli di acido metilcitrico nelle urine
Lasso di tempo: Basale e Giorno 28 e Giorno 29 (ultimo giorno di somministrazione) dei Cicli 1 e 2
I livelli di acido metilcitrico nelle urine sono stati valutati per rilevare l'attività della malattia. Un aumento dei valori di acido metilcitrico indica una maggiore attività della malattia.
Basale e Giorno 28 e Giorno 29 (ultimo giorno di somministrazione) dei Cicli 1 e 2
Numero di partecipanti con eventi avversi (EA)
Lasso di tempo: Basale fino al giorno 112 (follow-up di fine studio)
Un evento avverso è stato definito come qualsiasi evento medico sfavorevole che si sviluppa o peggiora in gravità durante lo svolgimento di uno studio clinico e non ha necessariamente una relazione causale con il farmaco oggetto dello studio. La gravità è stata valutata dallo sperimentatore su una scala di lieve, moderata e grave, con grave come evento avverso che impedisce le normali attività. La relazione tra AE e trattamento è stata determinata dallo sperimentatore. Gli eventi avversi gravi includono la morte, un evento avverso potenzialmente letale, il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente, disabilità o incapacità persistente o significativa, un'anomalia congenita o un difetto alla nascita o un evento medico importante che ha messo a repentaglio il partecipante e ha richiesto un intervento medico per prevenire il precedente esiti gravi elencati. Un riepilogo di altri eventi avversi non gravi e di tutti gli eventi avversi gravi, indipendentemente dalla causalità, si trova nella sezione degli eventi avversi segnalati.
Basale fino al giorno 112 (follow-up di fine studio)
Numero di partecipanti con risultati anormali di laboratorio (ematologia e biochimica) potenzialmente clinicamente significativi
Lasso di tempo: Basale fino al giorno 112 (follow-up di fine studio)
Dati ematologici e biochimici classificati in base al grado di gravità CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) (Grado 1 [lieve], Grado 2 [moderato], Grado 3 [grave], Grado 4 [pericoloso per la vita] o Grado 5 [fatale ]). Anomalie di laboratorio pericolose per la vita (Grado 4) o gravi (Grado 3) sono state considerate clinicamente significative. Anche le anomalie moderate ricorrenti o persistenti (Grado 2) sono state considerate clinicamente significative in determinate circostanze. Valutazioni ematologiche: conta leucocitaria con differenziale, emoglobina, ematocrito, altri parametri eritrocitari e conta piastrinica. Valutazioni biochimiche: sodio, potassio, cloruro, bicarbonato, azoto ureico nel sangue, creatinina, magnesio, calcio, fosforo, acido urico, glucosio, proteine ​​totali, albumina, bilirubina (diretta e indiretta), aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, glutamiltransferasi, creatina chinasi, lattato deidrogenasi, fosfatasi alcalina, colesterolo totale e trigliceridi.
Basale fino al giorno 112 (follow-up di fine studio)
Numero di partecipanti con un episodio di scompenso metabolico
Lasso di tempo: Basale fino al giorno 112 (follow-up di fine studio)
Un episodio di scompenso metabolico è caratterizzato da vomito, ipotonia e alterazione dello stato di coscienza associati ad acidosi metabolica e iperammoniemia.
Basale fino al giorno 112 (follow-up di fine studio)
Numero di partecipanti conformi al trattamento dello studio
Lasso di tempo: Basale fino al giorno 29 dei cicli 1 e 2
Per ciascun partecipante, la compliance è stata descritta in termini di proporzione di farmaco effettivamente assunto rispetto alla quantità che avrebbe dovuto essere assunta durante il periodo in cui il partecipante era nello studio (sia Ciclo 1 che Ciclo 2).
Basale fino al giorno 29 dei cicli 1 e 2
Esposizione al plasma Ataluren
Lasso di tempo: Basale il Giorno 0 dei Cicli 1 e 2 [0 (pre-dose), 1, 2, 3 e 4 ore post-dose della dose del mattino e 0 (pre-dose) della dose di mezzogiorno]; Giorno 28 dei cicli 1 e 2 [0 (pre-dose), 1, 2, 3 e 4 ore dopo la dose delle dosi del mattino, di mezzogiorno e della sera]
Per determinare le concentrazioni plasmatiche di ataluren immodificato sono stati utilizzati metodi quantitativi convalidati che impiegano la cromatografia liquida ad alte prestazioni con spettroscopia di massa tandem (HPLC-MS-MS). Sono riportate la mediana e l'intervallo completo del totale di tutte le concentrazioni plasmatiche di ataluren raccolte al basale e al giorno 28.
Basale il Giorno 0 dei Cicli 1 e 2 [0 (pre-dose), 1, 2, 3 e 4 ore post-dose della dose del mattino e 0 (pre-dose) della dose di mezzogiorno]; Giorno 28 dei cicli 1 e 2 [0 (pre-dose), 1, 2, 3 e 4 ore dopo la dose delle dosi del mattino, di mezzogiorno e della sera]

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

PTC Therapeutics

Collaboratori

Genzyme, a Sanofi Company

Investigatori

  • Direttore dello studio: Jay Barth, MD, PTC Therapeutics

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (EFFETTIVO)

19 luglio 2010

Completamento primario (EFFETTIVO)

3 novembre 2011

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

3 novembre 2011

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

7 giugno 2010

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

8 giugno 2010

Primo Inserito (STIMA)

10 giugno 2010

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)

7 luglio 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

22 giugno 2020

Ultimo verificato

1 giugno 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • PTC124-GD-012-MMA

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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