Аталурен для бессмысленной мутации метилмалоновой ацидемии
22 июня 2020 г. обновлено: PTC Therapeutics
Исследование фазы 2 аталурена (PTC124®) в качестве перорального средства для лечения бессмысленной мутации метилмалоновой ацидемии
Метилмалоновая ацидемия (ММА) — редкое генетическое заболевание, вызванное мутациями в гене митохондриального фермента метилмалонил-КоА-мутазы (MCM) или в одном из генов аденозилкобаламина (AdoCbl).
Недостаток этих белков вызывает токсическое повышение уровня метилмалоновой кислоты (MMacid) в крови, моче и других тканях.
Особый тип мутации, называемый нонсенс-мутацией (преждевременная стоп-кодон), является причиной заболевания примерно у 5-20% участников с мутациями в гене MCM и примерно у 20-50% участников с мутациями. в одном из генов AdoCbl.
Аталурен представляет собой исследуемый препарат для перорального введения, который действует для преодоления эффектов преждевременного стоп-кодона, что потенциально позволяет производить функциональные MCM/AdoCbl.
Это исследование является испытанием фазы 2а, оценивающим безопасность и активность аталурена у участников с ММА из-за нонсенс-мутации.
Основная цель этого исследования — понять, может ли аталурен безопасно снижать уровень MMacid.
Обзор исследования
Статус
Прекращено
Вмешательство/лечение
Подробное описание
В этом исследовании участникам с ММА из-за нонсенс-мутации будет назначен исследуемый препарат под названием аталурен.
Процедуры оценки для определения того, соответствует ли участник требованиям для участия в исследовании, будут проводиться в течение 14 дней до начала приема препарата.
Приемлемые участники, решившие зарегистрироваться в исследовании, затем примут участие в 2 приемах препаратов и периодах последующего наблюдения.
В первый период аталурен будет приниматься 3 раза в день во время еды в течение 28 дней в дозах 5 мг/кг (мг/кг) (утром), 5 мг/кг (в полдень) и 10 мг/кг (вечером). ; затем будет перерыв примерно в 21 день без аталурена.
Во второй период аталурен будет приниматься 3 раза в день во время еды в течение 28 дней в дозах 10 мг/кг (утром), 10 мг/кг (днем) и 20 мг/кг (вечером); затем будет перерыв примерно 14 дней без аталурена.
В ходе исследования будут оцениваться активность, безопасность и фармакокинетика аталурена, а также периодически измеряться уровни MMacid в крови и моче.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
11
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Antwerp, Бельгия
- ZNA Queen Paola Child Hospital and Provincial Centre for Metabolic Disorders
-
-
-
-
-
Duesseldorf, Германия
- University Children's Hospital
-
-
-
-
-
Milan, Италия
- Istituti Clinici di Perfezionamento, Milano
-
Naples, Италия
- Federico II University
-
Padova, Италия
- University Hospital, Department of Pediatrics
-
-
-
-
-
London, Соединенное Королевство
- Great Ormand Street Hospital
-
-
-
-
-
Lyon, Франция
- Hôpital Edouard Herriot
-
Paris, Франция
- Necker-Enfants Malades Hospital
-
-
-
-
-
Zürich, Швейцария
- University Children's Hospital
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
2 года и старше (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT, РЕБЕНОК)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Основные критерии включения:
- Возможность предоставить письменное информированное согласие (согласие родителей/опекунов, если применимо)/согласие (если применимо)
- Возраст ≥2 лет
- Фенотипические признаки метилмалоновой ацидемии (ММА), основанные на наличии характерных клинических симптомов или признаков и повышенном уровне MMacid в плазме (>0,27 микромоль/литр (мкмоль/л)
- Наличие нонсенс-мутации как минимум в 1 аллеле гена мутазы (mut), кобаламина A (cblA) или кобаламина B (cblB)
- Скорость клубочковой фильтрации ≥30 миллилитров (мл)/мин/1,73 метров в квадрате (м^2), значения аминотрансфераз сыворотки ≤2,5*верхняя граница нормы, билирубин сыворотки ≤1,5*верхняя граница нормы, адренокортикотропный (АКТГ) плазмы в пределах нормы
- Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план введения лекарств, ограничения исследования и процедуры исследования
Основные критерии исключения:
- Известная гиперчувствительность к любому из ингредиентов или вспомогательных веществ исследуемого препарата.
- Любые изменения в хроническом лечении ММА в течение 2 месяцев до начала скрининговых лабораторных исследований.
- Эпизод метаболической декомпенсации в течение 1 месяца до начала скрининговых лабораторных исследований
- История трансплантации органов
- Постоянный диализ при почечной дисфункции
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: Нет данных
- Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Аталурен
Цикл 1: Аталурен принимают 3 раза в день во время еды в течение 28 дней в дозах 5 мг/кг (утром), 5 мг/кг (в полдень) и 10 мг/кг (вечером); затем будет интервал от 21 до 42 дней без лечения. Цикл 2: Аталурен принимают 3 раза в день во время еды в течение 28 дней в дозах 10 мг/кг (утром), 10 мг/кг (в полдень) и 20 мг/кг (вечером); затем будет перерыв в 14 дней без лечения. |
Аталурен будет поставляться в виде порошка со вкусом ванили, который нужно смешивать с водой.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Уровни метилмалоновой кислоты в плазме (MMacid)
Временное ограничение: Исходный уровень и 28-й день и 29-й день (последний день дозирования) циклов 1 и 2
|
Нормальный уровень MMacid в плазме составляет <0,27 мкмоль/л (умоль/л).
Образцы плазмы для определения уровня MMacid собирали после 2–4-часового голодания.
Уровни MMacid в плазме измеряли стандартным методом газовой хроматографии/масс-спектроскопии (ГХ/МС) с разведением стабильных изотопов.
В каждом цикле записывали значения уровней MMacid в плазме для отдельных участников на исходном уровне и в конце лечения (28-й и 29-й день [последний день введения дозы]).
|
Исходный уровень и 28-й день и 29-й день (последний день дозирования) циклов 1 и 2
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Уровни ММ кислоты в моче
Временное ограничение: Исходный уровень и 28-й день и 29-й день (последний день дозирования) циклов 1 и 2
|
Нормальный уровень MMacid в моче составляет <4 ммоль/моль (ммоль/моль) креатинина.
Образцы мочи для определения уровня MMacid собирали после 2–4-часового голодания.
Уровни MMacid в моче измеряли стандартным методом разведения стабильных изотопов ГХ/МС.
|
Исходный уровень и 28-й день и 29-й день (последний день дозирования) циклов 1 и 2
|
|
Уровни пропионилкарнитина в плазме
Временное ограничение: Исходный уровень и 28-й день и 29-й день (последний день дозирования) циклов 1 и 2
|
Образцы плазмы на уровни пропионилкарнитина оценивали для выявления активности заболевания.
Уровень пропионилкарнитина измеряли с помощью газовой хроматографии и ЖХ/МС-МС.
Увеличение значений пропионилкарнитина указывает на большую активность заболевания.
|
Исходный уровень и 28-й день и 29-й день (последний день дозирования) циклов 1 и 2
|
|
Уровни метилцитриновой кислоты в моче
Временное ограничение: Исходный уровень и 28-й день и 29-й день (последний день дозирования) циклов 1 и 2
|
Уровни метилцитриновой кислоты в моче оценивали для выявления активности заболевания.
Повышение показателей метиллимонной кислоты указывает на большую активность заболевания.
|
Исходный уровень и 28-й день и 29-й день (последний день дозирования) циклов 1 и 2
|
|
Количество участников с нежелательными явлениями (НЯ)
Временное ограничение: Исходный уровень до 112-го дня (последующее наблюдение в конце исследования)
|
НЯ определяли как любое неблагоприятное медицинское явление, которое развивается или ухудшается по степени тяжести во время проведения клинического исследования и не обязательно имеет причинно-следственную связь с исследуемым препаратом.
Тяжесть оценивалась исследователем по шкале легкой, средней и тяжелой степени тяжести, при этом тяжелая считалась НЯ, препятствующим обычной деятельности.
Связь НЯ с лечением определялась исследователем.
Серьезные НЯ включают смерть, опасные для жизни НЯ, госпитализацию в стационар или продление существующей госпитализации, стойкую или значительную инвалидность или нетрудоспособность, врожденную аномалию или врожденный дефект, или важное медицинское событие, которое поставило под угрозу участника и потребовало медицинского вмешательства для предотвращения ранее перечислены серьезные последствия.
Резюме других несерьезных НЯ и всех серьезных НЯ, независимо от причинно-следственной связи, находится в разделе «Сообщаемые НЯ».
|
Исходный уровень до 112-го дня (последующее наблюдение в конце исследования)
|
|
Количество участников с потенциально клинически значимыми лабораторными (гематологическими и биохимическими) аномальными результатами
Временное ограничение: Исходный уровень до 112-го дня (последующее наблюдение в конце исследования)
|
Гематологические и биохимические данные классифицированы в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) по степени тяжести (1-я степень [легкая], 2-я степень [умеренная], 3-я степень [тяжелая], 4-я степень [опасная для жизни] или 5-я степень [смертельная]. ]).
Угрожающие жизни (4-я степень) или тяжелые (3-я степень) лабораторные отклонения считались клинически значимыми.
Рецидивирующие или стойкие умеренные (степень 2) аномалии также считались клинически значимыми при определенных обстоятельствах.
Гематологические оценки: количество лейкоцитов с дифференциалом, гемоглобин, гематокрит, другие параметры эритроцитов и количество тромбоцитов.
Биохимические показатели: натрий, калий, хлориды, бикарбонаты, азот мочевины крови, креатинин, магний, кальций, фосфор, мочевая кислота, глюкоза, общий белок, альбумин, билирубин (прямой и непрямой), аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, глутамилтрансфераза, креатин киназа, лактатдегидрогеназа, щелочная фосфатаза, общий холестерин и триглицериды.
|
Исходный уровень до 112-го дня (последующее наблюдение в конце исследования)
|
|
Количество участников с эпизодом метаболической декомпенсации
Временное ограничение: Исходный уровень до 112-го дня (последующее наблюдение в конце исследования)
|
Эпизод метаболической декомпенсации характеризуется рвотой, гипотонией и нарушением сознания, связанными с метаболическим ацидозом и гипераммониемией.
|
Исходный уровень до 112-го дня (последующее наблюдение в конце исследования)
|
|
Количество участников, соблюдающих режим исследуемого лечения
Временное ограничение: Исходный уровень до 29-го дня циклов 1 и 2
|
Для каждого участника комплаентность описывалась с точки зрения пропорции фактически принятого препарата по отношению к количеству, которое должно было быть принято во время пребывания участника в исследовании (как в цикле 1, так и в цикле 2).
|
Исходный уровень до 29-го дня циклов 1 и 2
|
|
Воздействие плазмы Аталурена
Временное ограничение: Исходный уровень в день 0 циклов 1 и 2 [0 (до дозы), 1, 2, 3 и 4 часа после утренней дозы и 0 (до дозы) полуденной дозы]; День 28 циклов 1 и 2 [0 (до приема), через 1, 2, 3 и 4 часа после приема утренней, полуденной и вечерней доз]
|
Утвержденные количественные методы с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектроскопией (ВЭЖХ-МС-МС) использовались для определения концентрации неизмененного аталурена в плазме.
Сообщается медиана и полный диапазон всех концентраций аталурена в плазме, собранных на исходном уровне и на 28-й день.
|
Исходный уровень в день 0 циклов 1 и 2 [0 (до дозы), 1, 2, 3 и 4 часа после утренней дозы и 0 (до дозы) полуденной дозы]; День 28 циклов 1 и 2 [0 (до приема), через 1, 2, 3 и 4 часа после приема утренней, полуденной и вечерней доз]
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Директор по исследованиям: Jay Barth, MD, PTC Therapeutics
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Welch EM, Barton ER, Zhuo J, Tomizawa Y, Friesen WJ, Trifillis P, Paushkin S, Patel M, Trotta CR, Hwang S, Wilde RG, Karp G, Takasugi J, Chen G, Jones S, Ren H, Moon YC, Corson D, Turpoff AA, Campbell JA, Conn MM, Khan A, Almstead NG, Hedrick J, Mollin A, Risher N, Weetall M, Yeh S, Branstrom AA, Colacino JM, Babiak J, Ju WD, Hirawat S, Northcutt VJ, Miller LL, Spatrick P, He F, Kawana M, Feng H, Jacobson A, Peltz SW, Sweeney HL. PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations. Nature. 2007 May 3;447(7140):87-91. doi: 10.1038/nature05756. Epub 2007 Apr 22.
- Hirawat S, Welch EM, Elfring GL, Northcutt VJ, Paushkin S, Hwang S, Leonard EM, Almstead NG, Ju W, Peltz SW, Miller LL. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of PTC124, a nonaminoglycoside nonsense mutation suppressor, following single- and multiple-dose administration to healthy male and female adult volunteers. J Clin Pharmacol. 2007 Apr;47(4):430-44. doi: 10.1177/0091270006297140.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
19 июля 2010 г.
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
3 ноября 2011 г.
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
3 ноября 2011 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
7 июня 2010 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
8 июня 2010 г.
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
10 июня 2010 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
7 июля 2020 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
22 июня 2020 г.
Последняя проверка
1 июня 2020 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- PTC124-GD-012-MMA
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .