Diese Seite wurde automatisch übersetzt und die Genauigkeit der Übersetzung wird nicht garantiert. Bitte wende dich an die englische Version für einen Quelltext.

Ataluren für Nonsense-Mutation Methylmalonazidämie

22. Juni 2020 aktualisiert von: PTC Therapeutics

Eine Phase-2-Studie mit Ataluren (PTC124®) als orale Behandlung für Nonsense-Mutation-Methylmalonazidämie

Methylmalonazidämie (MMA) ist eine seltene genetische Störung, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Methylmalonyl-CoA-Mutase (MCM) oder in einem der Gene für Adenosylcobalamin (AdoCbl) verursacht wird. Ein Mangel an diesen Proteinen verursacht toxische Erhöhungen von Methylmalonsäure (MMacid) in Blut, Urin und anderen Geweben. Bei etwa 5 % bis 20 % der Teilnehmer mit Mutationen im MCM-Gen und etwa 20 % bis > 50 % der Teilnehmer mit Mutationen ist eine bestimmte Art von Mutation, die als Nonsense-Mutation (vorzeitiges Stopcodon) bezeichnet wird, die Ursache der Krankheit in einem der AdoCbl-Gene. Ataluren ist ein oral verabreichtes Prüfpräparat, das die Auswirkungen des vorzeitigen Stoppcodons überwindet und möglicherweise die Produktion von funktionellem MCM/AdoCbl ermöglicht. Diese Studie ist eine Phase-2a-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Aktivität von Ataluren bei Teilnehmern mit MMA aufgrund einer Nonsense-Mutation. Der Hauptzweck dieser Studie ist es zu verstehen, ob Ataluren den MMacid-Spiegel sicher senken kann.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

In dieser Studie wird Teilnehmern mit MMA aufgrund einer Nonsense-Mutation ein Prüfpräparat namens Ataluren verabreicht. Bewertungsverfahren zur Feststellung, ob ein Teilnehmer für die Studie geeignet ist, werden innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Arzneimittelverabreichung durchgeführt. Geeignete Teilnehmer, die sich für die Teilnahme an der Studie entscheiden, nehmen dann an 2 Arzneimittelverabreichungs- und Nachbeobachtungszeiträumen teil. Innerhalb der ersten Periode wird Ataluren 28 Tage lang dreimal täglich zu den Mahlzeiten in Dosen von 5 Milligramm/Kilogramm (mg/kg) (morgens), 5 mg/kg (mittags) und 10 mg/kg (abends) eingenommen. ; es wird dann ein intervall von ca. 21 tagen ohne ataluren geben. Innerhalb der zweiten Periode wird Ataluren 28 Tage lang dreimal täglich zu den Mahlzeiten in Dosen von 10 mg/kg (morgens), 10 mg/kg (mittags) und 20 mg/kg (abends) eingenommen; es wird dann ein intervall von ca. 14 tagen ohne ataluren geben. Während der Studie werden Aktivität, Sicherheit und Pharmakokinetik von Ataluren evaluiert und MMacid-Spiegel in Blut und Urin werden regelmäßig gemessen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

11

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Belgien
      • Antwerp, Belgien
        • ZNA Queen Paola Child Hospital and Provincial Centre for Metabolic Disorders
  • Deutschland
      • Duesseldorf, Deutschland
        • University Children's Hospital
  • Frankreich
      • Lyon, Frankreich
        • Hôpital Edouard Herriot
      • Paris, Frankreich
        • Necker-Enfants Malades Hospital
  • Italien
      • Milan, Italien
        • Istituti Clinici di Perfezionamento, Milano
      • Naples, Italien
        • Federico II University
      • Padova, Italien
        • University Hospital, Department of Pediatrics
  • Schweiz
      • Zürich, Schweiz
        • University Children's Hospital
  • Vereinigtes Königreich
      • London, Vereinigtes Königreich
        • Great Ormand Street Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

2 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT, KIND)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Wichtige Einschlusskriterien:

  • Fähigkeit zur Erteilung einer schriftlichen Einverständniserklärung (ggf. Einwilligung der Eltern/Erziehungsberechtigten)/Zustimmung (falls zutreffend)
  • Alter ≥2 Jahre
  • Phänotypischer Nachweis einer Methylmalonazidämie (MMA) basierend auf dem Vorhandensein charakteristischer klinischer Symptome oder Anzeichen und eines erhöhten MMacid-Plasmaspiegels (> 0,27 Mikromol/Liter (umol/L)
  • Vorhandensein einer Nonsense-Mutation in mindestens einem Allel des Mutase- (mut), Cobalamin-A- (cblA) oder Cobalamin-B- (cblB)-Gens
  • Glomeruläre Filtrationsrate ≥30 Milliliter (ml)/Minuten/1,73 Quadratmeter (m^2), Serum-Aminotransferase-Werte ≤ 2,5 * Obergrenze des Normalwerts, Serum-Bilirubin ≤ 1,5 * Obergrenze des Normalwerts, Plasma-Adrenokortikotrop (ACTH) innerhalb normaler Grenzen
  • Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, den Medikamentenverabreichungsplan, Studienbeschränkungen und Studienverfahren einzuhalten

Wichtige Ausschlusskriterien:

  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe oder Hilfsstoffe des Studienmedikaments
  • Jede Änderung der chronischen Behandlung von MMA innerhalb von 2 Monaten vor Beginn der Screening-Laborbewertungen
  • Episode einer metabolischen Dekompensation innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Screening-Laborbewertungen
  • Geschichte der Organtransplantation
  • Laufende Dialyse wegen Nierenfunktionsstörung

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Ataluren

Zyklus 1: Die Behandlung mit Ataluren wird 28 Tage lang dreimal täglich zu den Mahlzeiten in Dosen von 5 mg/kg (morgens), 5 mg/kg (mittags) und 10 mg/kg (abends) eingenommen; es folgt eine behandlungsfreie Pause von 21 bis 42 Tagen.

Zyklus 2: Die Behandlung mit Ataluren wird 28 Tage lang dreimal täglich zu den Mahlzeiten in Dosen von 10 mg/kg (morgens), 10 mg/kg (mittags) und 20 mg/kg (abends) eingenommen; es folgt eine behandlungsfreie Pause von 14 Tagen.
Arzneimittel: Ataluren
Ataluren wird als Pulver mit Vanillegeschmack geliefert, das mit Wasser gemischt wird.
Andere Namen:
  • PTC124

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Plasmaspiegel von Methylmalonsäure (MMacid).
Zeitfenster: Baseline und Tag 28 und Tag 29 (letzter Tag der Dosierung) der Zyklen 1 und 2
Der normale MMacid-Plasmaspiegel beträgt < 0,27 Mikromol/Liter (umol/l). Plasmaproben für MMacid-Spiegel wurden nach 2- bis 4-stündigem Fasten gesammelt. Plasma-MMacid-Spiegel wurden durch ein Standard-Gaschromatographie/Massenspektroskopie (GC/MS)-Verdünnungsverfahren mit stabilen Isotopen gemessen. Die individuellen Teilnehmerwerte der MMacid-Plasmaspiegel zu Studienbeginn und am Ende der Behandlung (Tag 28 und Tag 29 [letzter Tag der Dosierung]) in jedem Zyklus wurden aufgezeichnet.
Baseline und Tag 28 und Tag 29 (letzter Tag der Dosierung) der Zyklen 1 und 2

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
MMAzidspiegel im Urin
Zeitfenster: Baseline und Tag 28 und Tag 29 (letzter Tag der Dosierung) der Zyklen 1 und 2
Der normale MMacid-Spiegel im Urin beträgt <4 Millimol/Mol (mmol/mol) Kreatinin. Urinproben für MMacid-Spiegel wurden nach 2- bis 4-stündigem Fasten gesammelt. MMacid-Spiegel im Urin wurden durch ein Standard-GC/MS-Verdünnungsverfahren mit stabilen Isotopen gemessen.
Baseline und Tag 28 und Tag 29 (letzter Tag der Dosierung) der Zyklen 1 und 2
Plasma-Propionylcarnitinspiegel
Zeitfenster: Baseline und Tag 28 und Tag 29 (letzter Tag der Dosierung) der Zyklen 1 und 2
Plasmaproben wurden auf Propionylcarnitinspiegel untersucht, um die Krankheitsaktivität nachzuweisen. Der Gehalt an Propionylcarnitin wurde mittels Gaschromatographie und LC/MS-MS gemessen. Ein Anstieg der Propionylcarnitin-Werte weist auf eine stärkere Krankheitsaktivität hin.
Baseline und Tag 28 und Tag 29 (letzter Tag der Dosierung) der Zyklen 1 und 2
Methylzitronensäurespiegel im Urin
Zeitfenster: Baseline und Tag 28 und Tag 29 (letzter Tag der Dosierung) der Zyklen 1 und 2
Die Konzentrationen von Methylzitronensäure im Urin wurden ausgewertet, um die Krankheitsaktivität nachzuweisen. Ein Anstieg der Methylzitronensäurewerte weist auf eine stärkere Krankheitsaktivität hin.
Baseline und Tag 28 und Tag 29 (letzter Tag der Dosierung) der Zyklen 1 und 2
Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (AEs)
Zeitfenster: Baseline bis Tag 112 (Nachbeobachtung am Ende der Studie)
Ein UE wurde als ein unerwünschtes medizinisches Ereignis definiert, das sich während der Durchführung einer klinischen Studie entwickelt oder verschlimmert und nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dem Studienmedikament steht. Der Schweregrad wurde vom Prüfarzt auf einer Skala von leicht, mittelschwer und schwer eingestuft, wobei schwer als ein UE gilt, das normale Aktivitäten verhindert. Die Beziehung zwischen AE und Behandlung wurde vom Prüfarzt bestimmt. Schwerwiegende UE sind Tod, lebensbedrohliche UE, stationärer Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts, anhaltende oder erhebliche Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit, eine angeborene Anomalie oder ein Geburtsfehler oder ein wichtiges medizinisches Ereignis, das den Teilnehmer gefährdete und einen medizinischen Eingriff erforderte, um dies zuvor zu verhindern aufgeführten schwerwiegenden Folgen. Eine Zusammenfassung anderer nicht schwerwiegender UE und aller schwerwiegenden UE, unabhängig von der Kausalität, befindet sich im Abschnitt Gemeldete UE.
Baseline bis Tag 112 (Nachbeobachtung am Ende der Studie)
Anzahl der Teilnehmer mit potenziell klinisch signifikanten anormalen Laborergebnissen (Hämatologie und Biochemie).
Zeitfenster: Baseline bis Tag 112 (Nachbeobachtung am Ende der Studie)
Hämatologische und biochemische Daten, eingestuft nach den Schweregraden der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Grad 1 [leicht], Grad 2 [mäßig], Grad 3 [schwer], Grad 4 [lebensbedrohlich] oder Grad 5 [tödlich ]). Als klinisch signifikant wurden lebensbedrohliche (Grad 4) oder schwere (Grad 3) Laboranomalien angesehen. Wiederkehrende oder anhaltende mittelschwere (Grad 2) Anomalien wurden unter bestimmten Umständen ebenfalls als klinisch signifikant angesehen. Hämatologische Beurteilungen: Anzahl der weißen Blutkörperchen mit Differential, Hämoglobin, Hämatokrit, andere Parameter der roten Blutkörperchen und Anzahl der Blutplättchen. Biochemische Beurteilungen: Natrium, Kalium, Chlorid, Bikarbonat, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin, Magnesium, Kalzium, Phosphor, Harnsäure, Glukose, Gesamtprotein, Albumin, Bilirubin (direkt und indirekt), Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, Glutamyltransferase, Kreatin Kinase, Laktatdehydrogenase, alkalische Phosphatase, Gesamtcholesterin und Triglyceride.
Baseline bis Tag 112 (Nachbeobachtung am Ende der Studie)
Anzahl der Teilnehmer mit einer metabolischen Dekompensationsepisode
Zeitfenster: Baseline bis Tag 112 (Nachbeobachtung am Ende der Studie)
Eine metabolische Dekompensationsepisode ist gekennzeichnet durch Erbrechen, Hypotonie und Bewusstseinsveränderung in Verbindung mit metabolischer Azidose und Hyperammonämie.
Baseline bis Tag 112 (Nachbeobachtung am Ende der Studie)
Anzahl der Teilnehmer, die sich an die Studienbehandlung halten
Zeitfenster: Baseline bis Tag 29 der Zyklen 1 und 2
Für jeden Teilnehmer wurde die Compliance als Anteil des tatsächlich eingenommenen Arzneimittels im Verhältnis zu der Menge beschrieben, die während der Studienzeit des Teilnehmers (sowohl Zyklus 1 als auch Zyklus 2) hätte eingenommen werden sollen.
Baseline bis Tag 29 der Zyklen 1 und 2
Ataluren-Plasma-Exposition
Zeitfenster: Baseline am Tag 0 der Zyklen 1 und 2 [0 (Vordosis), 1, 2, 3 und 4 Stunden nach der Dosis der Morgendosis und 0 (Vordosis) der Mittagsdosis]; Tag 28 der Zyklen 1 und 2 [0 (Vordosierung), 1, 2, 3 und 4 Stunden nach der Dosierung der Morgen-, Mittags- und Abenddosen]
Validierte quantitative Methoden, die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit Tandem-Massenspektroskopie (HPLC-MS-MS) verwenden, wurden verwendet, um die Plasmakonzentrationen von unverändertem Ataluren zu bestimmen. Der Medianwert und der Gesamtbereich der Gesamtheit aller Ataluren-Plasmakonzentrationen, die zu Studienbeginn und an Tag 28 gemessen wurden, werden angegeben.
Baseline am Tag 0 der Zyklen 1 und 2 [0 (Vordosis), 1, 2, 3 und 4 Stunden nach der Dosis der Morgendosis und 0 (Vordosis) der Mittagsdosis]; Tag 28 der Zyklen 1 und 2 [0 (Vordosierung), 1, 2, 3 und 4 Stunden nach der Dosierung der Morgen-, Mittags- und Abenddosen]

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

PTC Therapeutics

Mitarbeiter

Genzyme, a Sanofi Company

Ermittler

  • Studienleiter: Jay Barth, MD, PTC Therapeutics

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

19. Juli 2010

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

3. November 2011

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

3. November 2011

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

7. Juni 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

8. Juni 2010

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

10. Juni 2010

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

7. Juli 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

22. Juni 2020

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • PTC124-GD-012-MMA

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Abonnieren