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Ataluren pour l'acidémie méthylmalonique par mutation non-sens

22 juin 2020 mis à jour par: PTC Therapeutics

Une étude de phase 2 sur l'ataluren (PTC124®) en tant que traitement par voie orale de l'acidémie méthylmalonique à mutation non-sens

L'acidémie méthylmalonique (MMA) est une maladie génétique rare causée par des mutations dans le gène de l'enzyme mitochondriale méthylmalonyl-CoA mutase (MCM) ou dans l'un des gènes de l'adénosylcobalamine (AdoCbl). Le manque de ces protéines provoque des élévations toxiques de l'acide méthylmalonique (MMacid) dans le sang, l'urine et d'autres tissus. Un type spécifique de mutation, appelé mutation non-sens (codon stop prématuré), est la cause de la maladie chez environ 5 % à 20 % des participants présentant des mutations du gène MCM, et environ 20 % à > 50 % des participants présentant des mutations dans l'un des gènes AdoCbl. Ataluren est un médicament expérimental administré par voie orale qui agit pour surmonter les effets du codon stop prématuré, permettant potentiellement la production de MCM/AdoCbl fonctionnel. Cette étude est un essai de phase 2a évaluant l'innocuité et l'activité de l'ataluren chez les participants atteints de MMA en raison d'une mutation non-sens. L'objectif principal de cette étude est de comprendre si l'ataluren peut diminuer en toute sécurité les niveaux de MMacid.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Dans cette étude, les participants atteints de MMA en raison d'une mutation non-sens se verront administrer un médicament expérimental appelé ataluren. Les procédures d'évaluation pour déterminer si un participant est admissible à l'étude seront effectuées dans les 14 jours précédant le début de l'administration du médicament. Les participants éligibles qui choisissent de s'inscrire à l'étude participeront ensuite à 2 périodes d'administration et de suivi du médicament. Au cours de la première période, ataluren sera pris 3 fois par jour avec les repas pendant 28 jours à des doses de 5 milligrammes/kilogrammes (mg/kg) (matin), 5 mg/kg (midi) et 10 mg/kg (soir) ; il y aura alors un intervalle d'environ 21 jours sans ataluren. Au cours de la deuxième période, l'ataluren sera pris 3 fois par jour avec les repas pendant 28 jours à des doses de 10 mg/kg (matin), 10 mg/kg (midi) et 20 mg/kg (soir); il y aura alors un intervalle d'environ 14 jours sans ataluren. Au cours de l'étude, l'activité, la sécurité et la pharmacocinétique de l'ataluren seront évaluées, et les niveaux de MMacid dans le sang et l'urine seront mesurés périodiquement.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

11

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Duesseldorf, Allemagne
        • University Children's Hospital
  • Belgique
      • Antwerp, Belgique
        • ZNA Queen Paola Child Hospital and Provincial Centre for Metabolic Disorders
  • France
      • Lyon, France
        • Hôpital Edouard Herriot
      • Paris, France
        • Necker-Enfants Malades Hospital
  • Italie
      • Milan, Italie
        • Istituti Clinici di Perfezionamento, Milano
      • Naples, Italie
        • Federico II University
      • Padova, Italie
        • University Hospital, Department of Pediatrics
  • Royaume-Uni
      • London, Royaume-Uni
        • Great Ormand Street Hospital
  • Suisse
      • Zürich, Suisse
        • University Children's Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

2 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT, ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Principaux critères d'inclusion :

  • Capacité à fournir un consentement éclairé écrit (consentement des parents/tuteurs le cas échéant)/assentiment (le cas échéant)
  • Âge ≥2 ans
  • Preuve phénotypique de l'acidémie méthylmalonique (MMA) basée sur la présence de symptômes ou de signes cliniques caractéristiques et d'un taux plasmatique élevé de MMacid (> 0,27 micromole/litre (umol/L)
  • Présence d'une mutation non-sens dans au moins 1 allèle du gène de la mutase (mut), de la cobalamine A (cblA) ou de la cobalamine B (cblB)
  • Taux de filtration glomérulaire ≥30 millilitres (mL)/minutes/1,73 mètres carrés (m ^ 2), valeurs d'aminotransférases sériques ≤ 2,5 * la limite supérieure de la normale, bilirubine sérique ≤ 1,5 * la limite supérieure de la normale, adrénocorticotrope plasmatique (ACTH) dans les limites normales
  • Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan d'administration des médicaments, aux restrictions d'étude et aux procédures d'étude

Principaux critères d'exclusion :

  • Hypersensibilité connue à l'un des ingrédients ou excipients du médicament à l'étude
  • Tout changement dans le traitement chronique de l'AMM dans les 2 mois précédant le début des évaluations de dépistage en laboratoire
  • Épisode de décompensation métabolique dans le mois précédant le début des évaluations de dépistage en laboratoire
  • Histoire de la transplantation d'organes
  • Dialyse en cours pour un dysfonctionnement rénal

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Ataluren

Cycle 1 : Le traitement par Ataluren sera pris 3 fois par jour avec les repas pendant 28 jours à des doses de 5 mg/kg (matin), 5 mg/kg (midi) et 10 mg/kg (soir) ; il y aura alors un intervalle de 21 à 42 jours sans traitement.

Cycle 2 : Le traitement par Ataluren sera pris 3 fois par jour avec les repas pendant 28 jours à des doses de 10 mg/kg (matin), 10 mg/kg (midi) et 20 mg/kg (soir) ; il y aura alors un intervalle de 14 jours sans traitement.
Médicament: Ataluren
Ataluren sera fourni sous forme de poudre aromatisée à la vanille à mélanger avec de l'eau.
Autres noms:
  • PTC124

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Niveaux plasmatiques d'acide méthylmalonique (Macide)
Délai: Ligne de base et Jour 28 et Jour 29 (dernier jour de dosage) des Cycles 1 et 2
Le taux plasmatique normal de MMacid est <0,27 micromole/litre (umol/L). Des échantillons de plasma pour les niveaux de MMacid ont été prélevés après un jeûne de 2 à 4 heures. Les niveaux plasmatiques de MMacid ont été mesurés par une méthode standard de dilution d'isotopes stables par chromatographie en phase gazeuse/spectroscopie de masse (GC/MS). Les valeurs individuelles des participants dans les taux plasmatiques de MMacid au départ et à la fin du traitement (jour 28 et jour 29 [dernier jour d'administration]) dans chaque cycle ont été enregistrées.
Ligne de base et Jour 28 et Jour 29 (dernier jour de dosage) des Cycles 1 et 2

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Niveaux urinaires de MMacid
Délai: Ligne de base et Jour 28 et Jour 29 (dernier jour de dosage) des Cycles 1 et 2
Le niveau normal de MMacid urinaire est <4 millimole/mole (mmol/mol) de créatinine. Des échantillons urinaires pour les niveaux de MMacid ont été prélevés après un jeûne de 2 à 4 heures. Les taux urinaires de MMacid ont été mesurés par une méthode standard de dilution des isotopes stables GC/MS.
Ligne de base et Jour 28 et Jour 29 (dernier jour de dosage) des Cycles 1 et 2
Niveaux plasmatiques de propionylcarnitine
Délai: Ligne de base et Jour 28 et Jour 29 (dernier jour de dosage) des Cycles 1 et 2
Des échantillons de plasma pour les niveaux de propionylcarnitine ont été évalués pour détecter l'activité de la maladie. Le niveau de propionylcarnitine a été mesuré par chromatographie en phase gazeuse et LC/MS-MS. Une augmentation des valeurs de propionylcarnitine indique une plus grande activité de la maladie.
Ligne de base et Jour 28 et Jour 29 (dernier jour de dosage) des Cycles 1 et 2
Taux d'acide méthylcitrique dans l'urine
Délai: Ligne de base et Jour 28 et Jour 29 (dernier jour de dosage) des Cycles 1 et 2
Les niveaux d'acide méthylcitrique dans l'urine ont été évalués pour détecter l'activité de la maladie. Une augmentation des valeurs d'acide méthylcitrique indique une plus grande activité de la maladie.
Ligne de base et Jour 28 et Jour 29 (dernier jour de dosage) des Cycles 1 et 2
Nombre de participants avec événements indésirables (EI)
Délai: Ligne de base jusqu'au jour 112 (suivi de fin d'étude)
Un EI a été défini comme tout événement médical indésirable qui se développe ou s'aggrave pendant la conduite d'une étude clinique et n'a pas nécessairement de relation causale avec le médicament à l'étude. La gravité a été évaluée par l'investigateur sur une échelle de légère, modérée et sévère, sévère comme EI qui empêche les activités habituelles. La relation entre l'EI et le traitement a été déterminée par l'investigateur. Les EI graves comprennent le décès, un EI menaçant le pronostic vital, l'hospitalisation d'un patient ou la prolongation d'une hospitalisation existante, une invalidité ou une incapacité persistante ou importante, une anomalie congénitale ou une anomalie congénitale, ou un événement médical important qui a mis en danger le participant et a nécessité une intervention médicale pour prévenir énuméré des conséquences graves. Un résumé des autres EI non graves et de tous les EI graves, quelle que soit la causalité, se trouve dans la section EI signalés.
Ligne de base jusqu'au jour 112 (suivi de fin d'étude)
Nombre de participants présentant des résultats anormaux de laboratoire potentiellement significatifs sur le plan clinique (hématologie et biochimie)
Délai: Ligne de base jusqu'au jour 112 (suivi de fin d'étude)
Données hématologiques et biochimiques classées selon le degré de gravité CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) (Grade 1 [léger], Grade 2 [modéré], Grade 3 [sévère], Grade 4 [menaçant le pronostic vital] ou Grade 5 [fatal ]). Les anomalies de laboratoire mettant en jeu le pronostic vital (grade 4) ou graves (grade 3) ont été considérées comme cliniquement significatives. Des anomalies récurrentes ou persistantes modérées (grade 2) ont également été considérées comme cliniquement significatives dans certaines circonstances. Bilans hématologiques : numération leucocytaire avec formule différentielle, hémoglobine, hématocrite, autres paramètres érythrocytaires et numération plaquettaire. Bilans biochimiques : sodium, potassium, chlorure, bicarbonate, azote uréique du sang, créatinine, magnésium, calcium, phosphore, acide urique, glucose, protéines totales, albumine, bilirubine (directe et indirecte), aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, glutamyl transférase, créatine kinase, lactate déshydrogénase, phosphatase alcaline, cholestérol total et triglycérides.
Ligne de base jusqu'au jour 112 (suivi de fin d'étude)
Nombre de participants avec un épisode de décompensation métabolique
Délai: Ligne de base jusqu'au jour 112 (suivi de fin d'étude)
Un épisode de décompensation métabolique se caractérise par des vomissements, une hypotonie et une altération de la conscience associés à une acidose métabolique et une hyperammoniémie.
Ligne de base jusqu'au jour 112 (suivi de fin d'étude)
Nombre de participants conformes au traitement de l'étude
Délai: Ligne de base jusqu'au jour 29 des cycles 1 et 2
Pour chaque participant, l'observance a été décrite en termes de proportion de médicament réellement pris par rapport à la quantité qui aurait dû être prise pendant la période où le participant était à l'étude (cycle 1 et cycle 2).
Ligne de base jusqu'au jour 29 des cycles 1 et 2
Exposition au plasma Ataluren
Délai: Valeur initiale au jour 0 des cycles 1 et 2 [0 (prédose), 1, 2, 3 et 4 heures après la dose de la dose du matin et 0 (prédose) de la dose de midi] ; Jour 28 des cycles 1 et 2 [0 (prédose), 1, 2, 3 et 4 heures après la dose des doses du matin, de midi et du soir]
Des méthodes quantitatives validées utilisant la chromatographie liquide haute performance avec spectroscopie de masse en tandem (HPLC-MS-MS) ont été utilisées pour déterminer les concentrations plasmatiques d'ataluren inchangé. La plage médiane et complète du total de toutes les concentrations plasmatiques d'ataluren recueillies au départ et au jour 28 sont rapportées.
Valeur initiale au jour 0 des cycles 1 et 2 [0 (prédose), 1, 2, 3 et 4 heures après la dose de la dose du matin et 0 (prédose) de la dose de midi] ; Jour 28 des cycles 1 et 2 [0 (prédose), 1, 2, 3 et 4 heures après la dose des doses du matin, de midi et du soir]

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

PTC Therapeutics

Collaborateurs

Genzyme, a Sanofi Company

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Jay Barth, MD, PTC Therapeutics

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

19 juillet 2010

Achèvement primaire (RÉEL)

3 novembre 2011

Achèvement de l'étude (RÉEL)

3 novembre 2011

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 juin 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

8 juin 2010

Première publication (ESTIMATION)

10 juin 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

7 juillet 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

22 juin 2020

Dernière vérification

1 juin 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PTC124-GD-012-MMA

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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