Ataluren pro nesmyslnou mutaci methylmalonové acidémie
22. června 2020 aktualizováno: PTC Therapeutics
Studie fáze 2 Atalurenu (PTC124®) jako perorální léčby nesmyslné mutace methylmalonové acidémie
Methylmalonová acidémie (MMA) je vzácná genetická porucha způsobená mutacemi v genu pro mitochondriální enzym methylmalonyl-CoA mutázu (MCM) nebo v jednom z genů pro adenosylkobalamin (AdoCbl).
Nedostatek těchto proteinů způsobuje toxické zvýšení kyseliny methylmalonové (MMacid) v krvi, moči a dalších tkáních.
Specifický typ mutace, nazývaný nesmyslná (předčasný stop kodon) mutace, je příčinou onemocnění přibližně u 5 % až 20 % účastníků s mutacemi v genu MCM a přibližně u 20 % až > 50 % účastníků s mutacemi. v jednom z genů AdoCbl.
Ataluren je perorálně podávaný zkoumaný lék, který působí tak, že překonává účinky předčasného stop kodonu a potenciálně umožňuje produkci funkčního MCM/AdoCbl.
Tato studie je studií fáze 2a hodnotící bezpečnost a aktivitu atalurenu u účastníků s MMA v důsledku nesmyslné mutace.
Hlavním účelem této studie je pochopit, zda ataluren může bezpečně snížit hladiny MMacid.
Přehled studie
Postavení
Ukončeno
Intervence / Léčba
Detailní popis
V této studii bude účastníkům s MMA v důsledku nesmyslné mutace podáván zkoumaný lék zvaný ataluren.
Postupy hodnocení k určení, zda se účastník kvalifikuje pro studii, budou provedeny do 14 dnů před zahájením podávání léku.
Oprávnění účastníci, kteří se rozhodnou zapsat se do studie, se poté zúčastní 2 období podávání léků a sledování.
Během prvního období se bude ataluren užívat 3krát denně s jídlem po dobu 28 dnů v dávkách 5 miligramů/kilogramů (mg/kg) (ráno), 5 mg/kg (v poledne) a 10 mg/kg (večer). ; pak bude interval přibližně 21 dní bez atalurenu.
Během druhého období bude ataluren užíván 3krát denně s jídlem po dobu 28 dnů v dávkách 10 mg/kg (ráno), 10 mg/kg (v poledne) a 20 mg/kg (večer); pak bude interval přibližně 14 dní bez atalurenu.
Během studie bude hodnocena aktivita atalurenu, bezpečnost a farmakokinetika a budou pravidelně měřeny hladiny MMacid v krvi a moči.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
11
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
-
Antwerp, Belgie
- ZNA Queen Paola Child Hospital and Provincial Centre for Metabolic Disorders
-
-
-
-
-
Lyon, Francie
- Hôpital Edouard Herriot
-
Paris, Francie
- Necker-Enfants Malades Hospital
-
-
-
-
-
Milan, Itálie
- Istituti Clinici di Perfezionamento, Milano
-
Naples, Itálie
- Federico II University
-
Padova, Itálie
- University Hospital, Department of Pediatrics
-
-
-
-
-
Duesseldorf, Německo
- University Children's Hospital
-
-
-
-
-
London, Spojené království
- Great Ormand Street Hospital
-
-
-
-
-
Zürich, Švýcarsko
- University Children's Hospital
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
2 roky a starší (DOSPĚLÝ, OLDER_ADULT, DÍTĚ)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Hlavní kritéria pro zařazení:
- Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas (souhlas rodičů/zákonného zástupce, je-li to relevantní)/souhlas (pokud existuje)
- Věk ≥2 roky
- Fenotypový důkaz methylmalonové acidémie (MMA) na základě přítomnosti charakteristických klinických symptomů nebo známek a zvýšené hladiny MMkyseliny v plazmě (>0,27 mikromolu/litr (umol/l)
- Přítomnost nesmyslné mutace v alespoň 1 alele genu mutázy (mut), kobalaminu A (cblA) nebo kobalaminu B (cblB)
- Rychlost glomerulární filtrace ≥30 mililitrů (ml)/min/1,73 metry čtvereční (m^2), hodnoty sérových aminotransferáz ≤2,5*horní hranice normálu, sérový bilirubin ≤1,5*horní mez normálu, plazmatické adrenokortikotropní (ACTH) v normálních mezích
- Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán podávání léků, studijní omezení a studijní postupy
Hlavní kritéria vyloučení:
- Známá přecitlivělost na kteroukoli složku nebo pomocnou látku studovaného léku
- Jakákoli změna chronické léčby MMA během 2 měsíců před zahájením screeningových laboratorních hodnocení
- Epizoda metabolické dekompenzace během 1 měsíce před zahájením screeningových laboratorních hodnocení
- Historie transplantace orgánů
- Pokračující dialýza pro renální dysfunkci
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: NA
- Intervenční model: SINGLE_GROUP
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Ataluren
Cyklus 1: Léčba atalurenem se bude užívat 3krát denně s jídlem po dobu 28 dnů v dávkách 5 mg/kg (ráno), 5 mg/kg (v poledne) a 10 mg/kg (večer); pak bude interval 21 až 42 dní bez léčby. Cyklus 2: Léčba atalurenem se bude užívat 3krát denně s jídlem po dobu 28 dnů v dávkách 10 mg/kg (ráno), 10 mg/kg (v poledne) a 20 mg/kg (večer); pak bude interval 14 dní bez léčby. |
Ataluren bude poskytován jako prášek s vanilkovou příchutí, který se smísí s vodou.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Plazmatické hladiny kyseliny methylmalonové (MMacid).
Časové okno: Výchozí stav a den 28 a den 29 (poslední den dávkování) cyklů 1 a 2
|
Normální hladina MMkyseliny v plazmě je <0,27 mikromol/litr (umol/l).
Vzorky plazmy pro hladiny MMacid byly odebrány po 2 až 4 hodinách hladovění.
Plazmatické hladiny MMacid byly měřeny standardní plynovou chromatografií/hmotnostní spektroskopií (GC/MS) metodou stabilního izotopového ředění.
Hodnoty jednotlivých účastníků v plazmatických hladinách MMacid na začátku a na konci léčby (den 28 a den 29 [poslední den dávkování]) v každém cyklu byly zaznamenány.
|
Výchozí stav a den 28 a den 29 (poslední den dávkování) cyklů 1 a 2
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Hladiny MMacid v moči
Časové okno: Výchozí stav a den 28 a den 29 (poslední den dávkování) cyklů 1 a 2
|
Normální hladina MMacid v moči je < 4 milimol/mol (mmol/mol) kreatininu.
Vzorky moči na hladiny MMacid byly odebrány po 2 až 4 hodinách hladovění.
Hladiny MMacid v moči byly měřeny standardní metodou GC/MS stabilního izotopového ředění.
|
Výchozí stav a den 28 a den 29 (poslední den dávkování) cyklů 1 a 2
|
|
Hladiny propionylkarnitinu v plazmě
Časové okno: Výchozí stav a den 28 a den 29 (poslední den dávkování) cyklů 1 a 2
|
Vzorky plazmy na hladiny propionylkarnitinu byly hodnoceny pro detekci aktivity onemocnění.
Hladina propionylkarnitinu byla měřena pomocí plynové chromatografie a LC/MS-MS.
Zvýšení hodnot propionylkarnitinu ukazuje na větší aktivitu onemocnění.
|
Výchozí stav a den 28 a den 29 (poslední den dávkování) cyklů 1 a 2
|
|
Hladiny kyseliny methylcitrónové v moči
Časové okno: Výchozí stav a den 28 a den 29 (poslední den dávkování) cyklů 1 a 2
|
Pro detekci aktivity onemocnění byly hodnoceny hladiny kyseliny methylcitrónové v moči.
Zvýšení hodnot kyseliny methylcitrónové ukazuje na větší aktivitu onemocnění.
|
Výchozí stav a den 28 a den 29 (poslední den dávkování) cyklů 1 a 2
|
|
Počet účastníků s nežádoucími účinky (AE)
Časové okno: Výchozí stav do dne 112 (konec studie)
|
AE byla definována jako jakákoli neobvyklá lékařská událost, která se rozvine nebo zhorší v průběhu provádění klinické studie a nemusí mít nutně kauzální vztah ke studovanému léčivu.
Závažnost byla hodnocena zkoušejícím na stupnici mírná, střední a závažná, se závažnou jako AE, která brání obvyklým činnostem.
Vztah AE k léčbě byl stanoven zkoušejícím.
Závažné AE zahrnují smrt, život ohrožující AE, hospitalizaci na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace, přetrvávající nebo významné postižení nebo nezpůsobilost, vrozenou anomálii nebo vrozenou vadu nebo důležitou zdravotní událost, která ohrožovala účastníka a vyžadovala lékařský zásah, aby se předešlo předchozí uvedeny závažné výsledky.
Souhrn ostatních nezávažných AE a všech závažných AE bez ohledu na kauzalitu se nachází v části Hlášená AE.
|
Výchozí stav do dne 112 (konec studie)
|
|
Počet účastníků s potenciálně klinicky významnými laboratorními (hematologie a biochemie) abnormálními výsledky
Časové okno: Výchozí stav do dne 112 (konec studie)
|
Hematologická a biochemická data odstupňovaná podle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (CTCAE) stupně závažnosti (1. stupeň [mírný], 2. stupeň [středně těžký], 3. stupeň [závažný], 4. stupeň [život ohrožující] nebo 5. stupeň [fatální ]).
Život ohrožující (4. stupeň) nebo závažné (3. stupeň) laboratorní abnormality byly považovány za klinicky významné.
Recidivující nebo přetrvávající středně závažné (2. stupeň) abnormality byly za určitých okolností také považovány za klinicky významné.
Hematologická hodnocení: počet bílých krvinek s diferenciálem, hemoglobin, hematokrit, další parametry červených krvinek a počet krevních destiček.
Biochemická vyšetření: sodík, draslík, chlorid, hydrogenuhličitan, dusík močoviny v krvi, kreatinin, hořčík, vápník, fosfor, kyselina močová, glukóza, celkový protein, albumin, bilirubin (přímý a nepřímý), aspartátaminotransferáza, alaninaminotransferáza, glutamyltransferáza, kreatin kináza, laktátdehydrogenáza, alkalická fosfatáza, celkový cholesterol a triglyceridy.
|
Výchozí stav do dne 112 (konec studie)
|
|
Počet účastníků s epizodou metabolické dekompenzace
Časové okno: Výchozí stav do dne 112 (konec studie)
|
Metabolická dekompenzace je charakterizována zvracením, hypotonií a změnou vědomí spojenou s metabolickou acidózou a hyperamonémií.
|
Výchozí stav do dne 112 (konec studie)
|
|
Počet účastníků vyhovujících studijní léčbě
Časové okno: Výchozí stav do 29. dne cyklů 1 a 2
|
U každého účastníka byla kompliance popsána z hlediska podílu skutečně užívaného léku vzhledem k množství, které mělo být užito během doby, kdy byl účastník ve studii (cyklus 1 i cyklus 2).
|
Výchozí stav do 29. dne cyklů 1 a 2
|
|
Ataluren plazmová expozice
Časové okno: Výchozí stav v den 0 cyklů 1 a 2 [0 (před dávkou), 1, 2, 3 a 4 hodiny po dávce ranní dávky a 0 (před dávkou) polední dávky]; 28. den cyklů 1 a 2 [0 (před dávkou), 1, 2, 3 a 4 hodiny po dávce ranní, polední a večerní dávky]
|
Ke stanovení plazmatických koncentrací nezměněného atalurenu byly použity ověřené kvantitativní metody využívající vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii s tandemovou hmotnostní spektroskopií (HPLC-MS-MS).
Uvádí se medián a celý rozsah součtu všech plazmatických koncentrací atalurenu shromážděných na začátku a v den 28.
|
Výchozí stav v den 0 cyklů 1 a 2 [0 (před dávkou), 1, 2, 3 a 4 hodiny po dávce ranní dávky a 0 (před dávkou) polední dávky]; 28. den cyklů 1 a 2 [0 (před dávkou), 1, 2, 3 a 4 hodiny po dávce ranní, polední a večerní dávky]
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Jay Barth, MD, PTC Therapeutics
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Welch EM, Barton ER, Zhuo J, Tomizawa Y, Friesen WJ, Trifillis P, Paushkin S, Patel M, Trotta CR, Hwang S, Wilde RG, Karp G, Takasugi J, Chen G, Jones S, Ren H, Moon YC, Corson D, Turpoff AA, Campbell JA, Conn MM, Khan A, Almstead NG, Hedrick J, Mollin A, Risher N, Weetall M, Yeh S, Branstrom AA, Colacino JM, Babiak J, Ju WD, Hirawat S, Northcutt VJ, Miller LL, Spatrick P, He F, Kawana M, Feng H, Jacobson A, Peltz SW, Sweeney HL. PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations. Nature. 2007 May 3;447(7140):87-91. doi: 10.1038/nature05756. Epub 2007 Apr 22.
- Hirawat S, Welch EM, Elfring GL, Northcutt VJ, Paushkin S, Hwang S, Leonard EM, Almstead NG, Ju W, Peltz SW, Miller LL. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of PTC124, a nonaminoglycoside nonsense mutation suppressor, following single- and multiple-dose administration to healthy male and female adult volunteers. J Clin Pharmacol. 2007 Apr;47(4):430-44. doi: 10.1177/0091270006297140.
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (AKTUÁLNÍ)
19. července 2010
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
3. listopadu 2011
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
3. listopadu 2011
Termíny zápisu do studia
První předloženo
7. června 2010
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
8. června 2010
První zveřejněno (ODHAD)
10. června 2010
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
7. července 2020
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
22. června 2020
Naposledy ověřeno
1. června 2020
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- PTC124-GD-012-MMA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .